[發(fā)明專(zhuān)利]用于預(yù)防糖尿病的磺酰胺

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080044851.6
• 申請(qǐng)日: 2010-10-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102639128A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 洛倫佐·皮耶蒙蒂;路易莎·達(dá)豐希奧;馬爾塞洛·阿萊格雷蒂
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 多姆皮公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/185
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/185;A61P3/10
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;韓宏星

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及糖尿病的預(yù)防。

背景技術(shù)

糖尿病是一種機(jī)體不產(chǎn)生足夠的胰島素或者不能對(duì)胰島素產(chǎn)生響應(yīng)的疾病，所述胰島素是由胰腺β-細(xì)胞(朗格漢斯胰島細(xì)胞(Langerhans?islet?cell))分泌的將葡萄糖轉(zhuǎn)化為能量的激素。

更詳細(xì)地，糖尿病分為1型糖尿病和2型糖尿病，在1型糖尿病中朗格漢斯胰島細(xì)胞不產(chǎn)生胰島素并且在大多數(shù)情況下是源于自身免疫的，2型糖尿病是由于細(xì)胞對(duì)胰島素的缺陷響應(yīng)引起的通常伴有胰島素分泌減少的病癥。

1型糖尿病的治療包括通過(guò)皮下注射施用人工胰島素并結(jié)合仔細(xì)監(jiān)測(cè)血液葡萄糖水平。2型糖尿病的治療在初期包括口服施用改善胰島素抵抗、減少肝臟釋放葡萄糖以及刺激胰島素分泌增加的藥物，而在后期則也需要施用胰島素。

由于1型和2型糖尿病都至少是部分遺傳性的，因此其親屬患該病的對(duì)象具有發(fā)生糖尿病的一定風(fēng)險(xiǎn)。

此外，已經(jīng)鑒定了一系列能預(yù)測(cè)糖尿病(特別是1型糖尿病)發(fā)病的預(yù)測(cè)性標(biāo)志物(Curr?Diabetes?Rev，208，May?4(2)，110-121；Autoimmune?Rev?2006?Jul，5(6)，424-428)。因此，可以低成本和容易的方法來(lái)鑒定具有高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。

已經(jīng)為控制和/或延遲具有風(fēng)險(xiǎn)之個(gè)體的糖尿病發(fā)病做出了大量嘗試，然而，這些努力需要使用具有過(guò)高成本/收益比的治療。因此，目前，盡管可獲得能預(yù)測(cè)該疾病的工具，但是沒(méi)有能夠預(yù)防或至少延遲其發(fā)病的合適的藥理學(xué)治療。

可用于具有風(fēng)險(xiǎn)之對(duì)象的唯一策略是周期性監(jiān)測(cè)血糖和健康的生活方式，包括控制體重、體育鍛煉和適當(dāng)?shù)娘嬍撤桨浮Ｈ欢?，這具有非常有限的療效。

因此，長(zhǎng)期迫切需要預(yù)防糖尿病的藥物。

EP?1?123?276公開(kāi)了N-(2-芳基-丙?；?-磺酰胺(其中包括R(-)-2-[(4-異丁基苯基)丙?；鵠-甲磺酰胺(I))及其可藥用鹽用作IL-8引起的中性粒細(xì)胞趨化和脫顆粒的抑制劑，特別是用于治療諸如銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、急性呼吸功能不全(Acute?respiratory?insufficiency，ARDS)、特發(fā)性纖維化和腎小球腎炎的疾病。

EP?1?355?641公開(kāi)了R(-)-2-[(4-異丁基苯基)丙酰基]-甲磺酰胺及其可藥用鹽(特別是其賴(lài)氨酸鹽)在預(yù)防和治療移植器官的缺血/再灌注損傷和實(shí)體器官移植(特別是需要由供體得到并在移植之前儲(chǔ)存的腎臟)后排斥反應(yīng)引起的功能損傷中的用途。這種損傷注定導(dǎo)致延遲的移植功能，這使得在腎臟移植情形下必須進(jìn)行透析。

EP?1579859公開(kāi)了N-(2-芳基-丙酰基)-磺酰胺(其中包括R(-)-2-[(4-異丁基苯基)丙?；鵠-甲磺酰胺及其賴(lài)氨酸鹽)在制備用于治療脊髓損傷的藥物中的用途。

附圖說(shuō)明

圖1顯示從第-1天施用載劑(虛線(xiàn))或瑞帕利辛(Reparixin)(實(shí)線(xiàn))7天，然后從第0天用(ML)-鏈脲佐菌素(STZ)處理5天的小鼠隨時(shí)間(天數(shù))的無(wú)糖尿病存活百分率。

圖2顯示從第-1天施用載劑(圖A)或瑞帕利辛(圖B)7天，然后從第0天用(ML)-鏈脲佐菌素(STZ)處理5天的小鼠隨時(shí)間(天數(shù))的血糖水平(mg/dl)。

圖3顯示從第-1天施用載劑或莫瑞辛(Meraxin)(15mg/kg)7天或莫瑞辛(15mg/kg)14天，然后從第0天用(ML)-鏈脲佐菌素(STZ)處理5天的小鼠隨時(shí)間(天數(shù))的無(wú)糖尿病存活百分率。

圖4顯示從第0天用(ML)-鏈脲佐菌素(STZ)處理5天，然后從第+5天施用載劑(圖A)或莫瑞辛(15mg/kg)(圖B)14天的小鼠隨時(shí)間(天數(shù))的血糖水平(mg/dl)。

發(fā)明詳述

現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，式I化合物或其可藥用鹽能保護(hù)胰腺β-細(xì)胞免受結(jié)構(gòu)和/或功能損傷并顯著延遲糖尿病的發(fā)病以及一旦發(fā)生糖尿病則降低該疾病的嚴(yán)重性：

其中R選自直鏈或支鏈的4-(C₁-C₆)烷基、4-三氟甲磺酰氧基和3-苯甲?；?，并且R¹是直鏈或支鏈的(C₁-C₆)烷基。

特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是R(-)-2-[(4-異丁基苯基)丙酰基]-甲磺酰胺(通常稱(chēng)為瑞帕他辛(Repertaxin)或瑞帕利辛，下文稱(chēng)為瑞帕利辛)和R(-)-2-[(4’-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙?；?甲磺酰胺(通常并在下文中稱(chēng)為莫瑞辛)。