[發明專利]赤蘚醇用于預防或治療高血壓的用途

無效

• 申請號: 201080041343.2
• 申請日: 2010-07-26
• 公開（公告）號: CN102596872A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: A·巴斯特;A·貝格爾;P·W·H·A·德科克;G·J·M·登哈爾托赫
• 申請（專利權）人: 嘉吉公司
• 主分類號: C07C31/18
• 分類號: C07C31/18
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 劉鴻林;張曉威

相關申請的交叉引用

本申請要求2009年7月27日提交的題為“赤蘚醇是甜的抗氧化劑”的美國臨時專利申請61/228,803和2009年7月27日提交的題為“赤蘚醇用于預防或治療高血壓的用途”的美國臨時專利申請61/228,785的權益，其整體通過援加入本文。

發明領域

本申請涉及赤蘚醇用于上調哺乳動物的SOD2酶和預防或治療高血壓的用途。更具體而言，赤蘚醇防止內皮功能障礙的形成和相關的血管擴張減少，并且赤蘚醇防止溶血誘導的血管收縮。

發明背景

高血壓(hypertension)或高血壓(high?blood?pressure)是動脈血壓長期升高的病癥。隨著每一次心跳，心臟將血液通過動脈泵入身體其他部分。血壓是血液對血管壁的推動力。如果壓力過高，心臟泵動的負擔更大，這可能會導致器官損傷和某些疾病，例如心臟病、中風、心力衰竭、動脈瘤或腎衰竭。

與高血壓病癥有關的因素包括但不限于吸煙、肥胖癥或超重、糖尿病、久坐的生活方式、缺乏體力活動、代謝綜合征、高水平的鹽攝入、鈣、鉀和鎂消耗不足、維生素D缺乏、大量飲酒、應激、老化、包括口服避孕藥在內的藥物、遺傳和高血壓家族史、慢性腎臟疾病、腎上腺和甲狀腺病癥或某些形式的癌癥。這些因素中有許多涉及以下兩種引起高血壓升高的機制中的一種或兩種：(1)內皮功能障礙的形成，以及(2)紅細胞的溶血。

內皮功能障礙(ED)是最早的臨床可檢測的心血管疾病階段，其特征為內皮作用向血管舒張減少、促炎狀態和促凝血形成性質(prothrombic?properties)的轉變。ED導致高血壓、冠心病、慢性心力衰竭、外周動脈疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病、代謝綜合征、肥胖癥、炎癥和慢性腎衰竭。

整個循環系統樹襯有上皮樣的一層血管內皮細胞(EC)(Pober等，2009)。盡管不同的解剖部位(包括器官系統和血管類型(即動脈、小動脈、毛細血管、小靜脈、靜脈))的EC具有不同的特點，但是所有的EC具有使它們區別于其他細胞類型并讓它們完成關鍵的自身穩態功能的共同特點。關鍵的自身穩態功能包括保持血液、調節血流、調節與組織的大分子和液體交換、防止白細胞活化以及協助對病原體的免疫監視。損傷或細胞死亡損害或防止了這些活動的開展，導致功能障礙。大多數內皮細胞死亡是凋亡性的，涉及胱天蛋白酶類的激活，但已有非凋亡性死亡的描述。可引起內皮細胞損傷或死亡的刺激包括環境應激，例如氧化應激、內質網應激、代謝應激和遺傳毒性應激，以及由先天和適應性免疫系統介導的損傷途徑。

溶血是若干疾病的組成部分，例如高血壓、貧血中見到的血管內溶血、微血管病性溶血性貧血、鐮狀細胞病、陣發性睡眠性血紅蛋白尿、地中海貧血、遺傳性球形紅細胞增多癥。溶血相關的高血壓可由不同的機制引起。主要且直接的是由通過向血漿中釋放紅細胞內容物引起的血管收縮引起的。此外，特別是可溶性血紅蛋白和精氨酸酶釋放入血漿導致一氧化氮缺乏和內皮功能障礙的狀態，其與高血壓的臨床形成有關。另一種機制牽涉到腺苷脫氨酶從受損的紅細胞釋放到血漿中，以及腺苷通過腺苷脫氨酶代謝轉化為肌苷，從而降低細胞外腺苷水平。腺苷主要通過腺苷A2A受體的活化來介導減少溶血誘導的血管病變和高血壓風險的各種生物反應。由從受損的紅細胞釋放的腺苷脫氨酶嚴重地削弱了腺苷的血管保護作用。

任何對血管內皮功能障礙或紅細胞的溶血的預防都會有助于減少形成高血壓的風險或其治療。

發明概述

本發明圍繞下述新的意外發現：通過暴露于赤蘚醇，細胞中的SOD2表達被顯著上調。赤蘚醇激活了細胞自身的抗氧化機制。該激活或上調提供對內皮的保護作用，防止內皮功能障礙和溶血。內皮功能障礙和溶血之間的因果關系已在本領域中有充分記載。

因此，赤蘚醇的這種SOD2上調作用可用作治療或預防高血壓的手段。

本發明涉及赤蘚醇用于制備刺激動物或人的SOD2表達的產品或組合物的用途。

在本發明的另一個優選的實施方案中，要預防或治療的疾病是內皮功能障礙和內皮功能障礙誘導的高血壓。

在本發明的另一個優選的實施方案中，要預防或治療的疾病是紅細胞溶血和溶血誘導的高血壓。

在一個特別優選的實施方案中，本發明的目的是預防或治療動物或人的高血壓。

本發明包括通過向動物或人施用有效量的赤蘚醇來治療高血壓的方法。本發明還包括通過向動物或人施用有效量的赤蘚醇來預防或治療內皮功能障礙的方法。第三，本發明還包括通過向動物或人施用有效量的赤蘚醇來治療高血糖的并發癥的方法。

在另一個優選的實施方案中，上述產品或組合物是口服施用的。