[發明專利]制備蘇-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸的方法

無效

• 申請號: 201080039510.X
• 申請日: 2010-06-29
• 公開（公告）號: CN102548957A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 八木俊一;小山功二;伊藤昌典
• 申請（專利權）人: 大日本住友制藥株式會社
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C227/30;C07C229/36
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;李炳愛

技術領域

本發明涉及制備蘇-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸或其藥學上可接受的鹽的方法。更具體來講，本發明涉及制備蘇-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸或其藥學上可接受的鹽的方法，其包含使蘇-N-鄰苯二甲酰-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸與甲胺反應的步驟。

背景技術

通過本發明獲得的化合物，其由式(2)表示：

[化學名：蘇-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸(通用名：屈昔多巴)]，是已知可用作末梢性直立性低血壓治療劑(見例如專利文獻-1)或帕金森病治療劑(見例如專利文獻-2)的藥物。

作為制備屈昔多巴的方法實例，已知通過使式(1)代表的化合物：

[化學名：蘇-N-鄰苯二甲酰-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸(下文稱為“化合物(1)”)]與肼反應的方法(見例如專利文獻-3)和通過在氫氣氣氛下用鈀/碳等作為催化劑脫除式(3)代表的蘇-N-芐氧羰基-3-(3，4-二芐氧基苯基)-L-絲氨酸：

的保護基團的方法(見例如專利文獻-4)等。但是，在前一種方法的情況下，因為鄰苯二甲酰肼作為副產物結晶和沉淀，有需要大量反應溶劑、進一步需要一些麻煩的操作用于除去該副產物和附加量溶劑等的一些問題，在后一種方法的情況下，除了制備上述式(3)代表的化合物的方法麻煩之外，有除去所用催化劑的操作也麻煩的一些問題，這些常規方法由此在工業上必然是不充分的。

一般來講，已知胺可用于將鄰苯二甲酰亞氨基轉化為氨基，但是從未公開使式(1)化合物與甲胺反應以獲得上述式(2)代表的蘇-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸。

(現有技術文件)

(專利文件)

[專利文獻-1]：JP-A?S56-104815

[專利文獻-2]：JP-A?S58-52219

[專利文獻-3]：JP-A?H5-20425

[專利文獻-4]：JP-A?S50-49252

發明內容

(本發明要解決的問題)

本發明的目的是提供以高生產效率制備屈昔多巴的工業方法，其特征在于所用溶劑量小并且不需要麻煩的操作，以及提供可用作藥物的活性藥用成分的屈昔多巴。

(解決問題的手段)

在這樣的情況下，本發明人已深入研究以發現以高生產效率制備屈昔多巴的方法，其特征在于所用溶劑量小并且不需要麻煩的操作，結果是，他們已發現化合物(1)與甲胺的反應可方便地制備目標屈昔多巴。也就是說，本發明涉及下列實施方案：

[1]制備蘇-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸或其藥學上可接受的鹽的方法，其包含使蘇-N-鄰苯二甲酰-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸與甲胺反應的步驟。

[2]上文[1]制備蘇-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸的方法，其中方法包含使蘇-N-鄰苯二甲酰-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸與甲胺反應的步驟。

[3]上文[1]或[2]的方法，其中方法包含在完成蘇-N-鄰苯二甲酰-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸與甲胺的反應后用酸中和反應溶液的步驟，和分離形成的蘇-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸的步驟。

[4]上文[3]的方法，其中中和后的pH被調節至4-7.5。

[5]上文[1]-[4]中任一項的方法，其中基于蘇-N-鄰苯二甲酰-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸，甲胺的用量是2.1-12倍摩爾。

[6]上文[1]-[5]中任一項的方法，其中用于蘇-N-鄰苯二甲酰-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸與甲胺反應的溶劑是醇溶劑或醇溶劑和水的混合溶劑。

[7]上文[6]的方法，其中醇溶劑是甲醇。

[8]上文[6]的方法，其中溶劑是甲醇。

[9]上文[6]-[8]中任一項的方法，其中基于蘇-N-鄰苯二甲酰-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸，溶劑的用量是0.5-3倍重量。

[10]上文[1]-[9]中任一項的方法，其中在蘇-N-鄰苯二甲酰-3-(3，4-二羥基苯基)-L-絲氨酸與甲胺反應過程中的反應溫度是35℃-60℃。

(發明的效果)

本發明能夠用高生產效率的方法制備屈昔多巴，其特征在于不使用肼或鈀-碳、溶劑用量小并且不需要麻煩的操作，因此能夠以低價格提供高純度屈昔多巴的工業生產。

具體實施方式