[發(fā)明專利]作為PDE10A酶抑制劑的新的苯基咪唑衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080037331.2
• 申請日: 2010-06-17
• 公開（公告）號: CN102482262A
• 公開（公告）日: 2012-05-30
• 發(fā)明（設計）人: A·里特曾;J·克勒;M·蘭加爾德;J·尼爾森;J·P·基爾伯恩;M·M·法拉
• 申請（專利權）人: H.隆德貝克有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D487/04;A61K31/519;A61K31/4353;A61K31/4184;A61P25/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;楊思捷

發(fā)明領域

本發(fā)明提供為PDE10A酶抑制劑和就這樣可用于治療神經(jīng)變性和精神病學障礙的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥用組合物和用本發(fā)明化合物治療障礙的方法。

發(fā)明背景

在本申請自始至終，以全文參考各種出版物。這些出版物的公開據(jù)此通過引用結合到本申請中，以更完全地描述本發(fā)明所屬領域的狀態(tài)。

環(huán)核苷酸環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)發(fā)揮細胞內第二信使的作用，調節(jié)神經(jīng)元內陣容巨大的過程。細胞內cAMP和cGMP由腺苷酸和鳥苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生，并被環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解。cAMP和cGMP的細胞內水平受細胞內信號傳導的控制，腺苷酸和鳥苷酸環(huán)化酶反應于GPCR激活的刺激/阻遏是控制環(huán)核苷酸濃度的良好表征方法(Antoni，F(xiàn).A.Front.Neuroendocrinol.2000，21，103-132)。cAMP和cGMP水平轉而控制cAMP-和cGMP-依賴性激酶以及具有環(huán)核苷酸反應元件的其它蛋白質的活性，這通過蛋白質后來的磷酸化及其它過程調節(jié)關鍵的神經(jīng)元功能比如突觸傳遞、神經(jīng)元分化和存活。

存在21種磷酸二酯酶基因，可分為11種基因家族。PDE是一類通過將環(huán)核苷酸水解為其各自的單磷酸核苷酸而調節(jié)cAMP和cGMP水平的細胞內酶。一些PDE降解cAMP，一些降解cGMP，一些降解cAMP和cGMP。大多數(shù)PDE具有廣泛表達，在許多組織中都有作用，而一些更具有組織特異性。

磷酸二酯酶10A(PDE10A)是雙重特異性磷酸二酯酶，既可將cAMP轉化為AMP也可將cGMP轉化為GMP(Loughney，K.等Gene1999，234，109-117；Fujishige，K.等Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127和Soderling，S.等Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96，7071-7076)。PDE10A主要在紋狀體、伏核和嗅球中的神經(jīng)元中表達(Kotera，J.等Biochem.Biophys.Res.Comm.1999，261，551-557和Seeger，T.F.等Brain?Research，2003，985，113-126)。

小鼠PDE10A是第一種鑒定的磷酸二酯酶PDE10家族成員(Fujishige，K.等J.Biol.Chem.1999，274，18438-18445和Loughney，K.等Gene?1999，234，109-117)，大鼠和人基因的N-端剪接變體都已被鑒定(Kotera，J.等Biochem.Biophys.Res.Comm.1999，261，551-557和Fujishige，K.等Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127)。跨物種之間有高度同源性。相對于其它PDE家族，PDE10A獨特地局限于哺乳動物。PDE10的mRNA高度表達于睪丸和腦中(Fujishige，K.等Eur?J?Biochem.1999，266，1118-1127；Soderling，S.等Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96，7071-7076和Loughney，K.等Gene?1999，234，109-117)。這些研究指出，在腦內，PDE10表達在紋狀體(尾狀和殼核)、伏核和嗅球中最高。新近，已分析在嚙齒類動物大腦中PDE10A?mRNA(Seeger，T.F.等Abst.Soc.Neurosci.2000，26，345.10)和PDE10A蛋白質(Menniti，F(xiàn).S.等William?Harvey?Research?Conference′Phosphodiesterase?in?Health?andDisease′(William?Harvey研討會“健康與疾病中的磷酸二酯酶”)，Porto，Portugal，12月5-7日，2001)的表達模式。