[發(fā)明專(zhuān)利]經(jīng)歷經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的患者中再狹窄的診斷

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080034244.1
• 申請(qǐng)日: 2010-06-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102821780A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-12-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 凱拉什·普拉薩德
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 薩斯喀徹溫大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K38/17
• 分類(lèi)號(hào): A61K38/17;A61P9/00;G01N33/566
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 陳建芳;閻娬斌

相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考

本申請(qǐng)要求2009年6月3日提交的美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?1/183,613的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容以其全部通過(guò)引用并入。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域總體上涉及用于確定和/或預(yù)測(cè)和/或診斷經(jīng)歷經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的患者中再狹窄的化合物、組合物、方法和/或試劑盒。

背景技術(shù)

晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)作用于AGE的細(xì)胞受體(RAGE)。有三種形式的RAGE(2，3)：AGE(sRAGE)的全長(zhǎng)、N-截短的和C-截短的可溶性受體。

全長(zhǎng)RAGE和AGE的相互作用導(dǎo)致促炎介質(zhì)的表達(dá)增加、活化核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。該相互作用導(dǎo)致包括可溶性血管細(xì)胞粘附分子-1(sVCAM-1)在內(nèi)的粘附分子和包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在內(nèi)的細(xì)胞因子的表達(dá)增加(2，4，5，6)。AGE與RAGE的相互作用導(dǎo)致NF-κB活化(4)，其又導(dǎo)致粘附分子和細(xì)胞因子的促炎基因的表達(dá)增加(2)。該相互作用也生成氧自由基(7)。

N-截短的RAGE的功能了解地很少。

sRAGE缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域，并且在血漿中循環(huán)(8)。sRAGE起RAGE配體誘鉺的作用，并且通過(guò)螯合循環(huán)的RAGE配體或通過(guò)與全長(zhǎng)RAGE競(jìng)爭(zhēng)與配體結(jié)合進(jìn)行(9)。其通過(guò)防止全長(zhǎng)RAGE活化而具有保護(hù)作用，否則全長(zhǎng)RAGE活化可導(dǎo)致增強(qiáng)的氧化應(yīng)激和NF-κB、細(xì)胞因子和粘附分子的活化，導(dǎo)致組織損傷和動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

再狹窄是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)例如血管成形術(shù)和支架術(shù)之后持續(xù)長(zhǎng)期成功的主要問(wèn)題(10)。在PCI之后的再狹窄與血管內(nèi)膜增生有關(guān)。頸動(dòng)脈中的球囊損傷和動(dòng)物模型中的動(dòng)脈內(nèi)皮剝脫增加動(dòng)脈壁中RAGE和AGE的水平，并且產(chǎn)生血管內(nèi)膜增生(11，12)。RAGE和AGE的相互作用導(dǎo)致細(xì)胞粘附分子、細(xì)胞因子、NF-κB、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達(dá)增加以及組織因子和氧化應(yīng)激的水平增加(2)。這些物質(zhì)參與形成動(dòng)脈粥樣硬化、血塊形成和斑塊不穩(wěn)定性。

當(dāng)前，鑒定患有冠狀動(dòng)脈病的患者的可用技術(shù)包括：i)心電圖學(xué)；ii)運(yùn)動(dòng)耐受性實(shí)驗(yàn)；iii)冠狀動(dòng)脈血管造影術(shù)；iv)多檢測(cè)器CT血管造影術(shù)；和v)放射性核素(radionucleide)成像。然而，這些技術(shù)是耗時(shí)且昂貴的。

現(xiàn)在，沒(méi)有可用于在經(jīng)歷血管成形術(shù)和支架植入的患者中預(yù)測(cè)再狹窄的技術(shù)。

因此，期望提供用于預(yù)測(cè)/診斷在經(jīng)歷包括支架植入在內(nèi)的PCI的患者中再狹窄的化合物、組合物、方法和/或試劑盒。

提供該背景資料的目的是使申請(qǐng)人相信與本發(fā)明可能相關(guān)的信息為公眾所知。但是并不必然是打算承認(rèn)，也不應(yīng)該理解為：任何在先的信息構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供用于確定和/或預(yù)測(cè)和/或診斷經(jīng)歷經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的患者中再狹窄的化合物、組合物、方法和/或試劑盒。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供包括下列步驟的方法：a)從受試者獲得血清樣品；b)將該樣品與sRAGE的抗體接觸以在抗體和樣品中存在的sRAGE之間形成復(fù)合體；c)測(cè)量形成的復(fù)合體以確定樣品中sRAGE的量；和d)確定在受試者中形成急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)，其中通過(guò)樣品中sRAGE的水平指示形成ACS。

在一個(gè)具體的方面，使用具有檢測(cè)器的儀器以測(cè)定樣品中的復(fù)合體的量，所述檢測(cè)器被設(shè)定以檢測(cè)在所述抗體和所述樣品中的所述sRAGE之間形成的復(fù)合體。在另一具體方面，所述儀器是分光光度計(jì)、熒光分光光度計(jì)或光學(xué)/電化學(xué)設(shè)備。

在一方面，所述ACS是NSTEMI、STEMI或急性心絞痛。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供包括下列步驟的方法：a)從患有ACS的受試者獲得血清樣品；b)將該樣品與所述樣品中的生物標(biāo)記的抗體接觸以在抗體和所述生物標(biāo)記之間形成復(fù)合體；c)測(cè)量形成的復(fù)合體以確定所述樣品中所述生物標(biāo)記的量；和d)確定形成PCI后再狹窄，其中通過(guò)所述樣品中所述生物標(biāo)記的量指示形成再狹窄。

在一個(gè)具體的方面，使用具有檢測(cè)器的儀器以測(cè)定樣品中的復(fù)合體的量，所述檢測(cè)器被設(shè)定以檢測(cè)在所述抗體和所述樣品中的生物標(biāo)記之間形成的復(fù)合體。在另一具體方面，所述儀器是分光光度計(jì)、熒光分光光度計(jì)或光學(xué)/電化學(xué)設(shè)備。

在另一具體方面，所述抗體是sRAGE、TNF-α、sVCAM-1或AGE的抗體。形成的復(fù)合體的測(cè)量值確定樣品中sRAGE、TNF-α、sVCAM-1或AGE的量。在一個(gè)具體的方面，所述受試者是人。在另一具體方面，所述ACS是NSTEMI、STEMI或急性心絞痛。