[發(fā)明專利]關(guān)于吡唑的烷基化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080032550.1
• 申請(qǐng)日: 2010-07-27
• 公開（公告）號(hào): CN102471278A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王林華;R·B·舍斯;M·弗爾斯特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 先正達(dá)參股股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D231/14
• 分類號(hào): C07D231/14;C07D409/12
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 張敏

本發(fā)明涉及取代吡唑的N-烷基化。本發(fā)明尤其涉及N-烷基化取代吡唑的異構(gòu)化以及N-烷基化取代吡唑的制備。

用于保護(hù)谷物的殺真菌劑生產(chǎn)規(guī)模極大，如每年數(shù)以千噸計(jì)。鑒于殺真菌劑的生產(chǎn)規(guī)模，生產(chǎn)過(guò)程中的任何改良可代表顯著的成本節(jié)省。

N-烷基化取代吡唑(例如3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(DFPE))在制備包括昔達(dá)克珊(Sedaxane)、異吡瑞沙(Isopyrazam)和其他很多殺真菌劑時(shí)是極具價(jià)值的中間體。在DFPE中，吡唑中僅有一個(gè)氮原子被烷基化。

根據(jù)WO?2006/045504，取代吡唑的位置選擇性N-烷基化可通過(guò)使對(duì)應(yīng)的取代吡唑和三烷基磷酸酯或三烷基膦酸酯反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。然而，為了降低商業(yè)生產(chǎn)的成本與損耗，迫切需要提高非異構(gòu)異構(gòu)體的收率。我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用異構(gòu)異構(gòu)體可快速轉(zhuǎn)化成非異構(gòu)異構(gòu)體。

因此，本發(fā)明在第一個(gè)方面提供一種用于制備具有式I的化合物的方法：

其中R¹為C₁-C4鹵代烷基；

R²為視需要取代的烷基、視需要取代的芳基或是視需要取代的雜芳基；且

R³為甲基或是乙基；

該方法包含使具有式IV的化合物：

(其中R¹、R²及R³如對(duì)式I的化合物的定義)

與具有式III或IIIA的化合物反應(yīng)：

其中n為0或是1；

R³如對(duì)式I的化合物的定義；

R⁴為氫、視需要取代的烷基、視需要取代的芳基或是視需要取代的雜芳基；

反應(yīng)在酸存在的情況下進(jìn)行。

具有化學(xué)式IV的化合物在本案中指相對(duì)于具有化學(xué)式I的化合物的“異構(gòu)”異構(gòu)體。

出現(xiàn)在上述取代基定義中的烷基基團(tuán)可為直鏈或支鏈，舉例來(lái)說(shuō)，可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或是叔丁基，較佳為甲基或是乙基。鹵素一般為氟、氯、溴或碘，較佳為氟。C₁-C₄鹵代烷基基團(tuán)衍生自所提及的C₁-C₄烷基基團(tuán)且較佳為二氟甲基或是三氟甲基。

芳基指的是芳族烴環(huán)系統(tǒng)，其可為單環(huán)或是稠合在一起或通過(guò)共價(jià)鍵鍵接的多環(huán)。芳基基團(tuán)的例子有苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、茚基、蒽基、菲基以及聯(lián)苯。

雜芳基指的是包含單、雙或三環(huán)系統(tǒng)的芳族烴環(huán)系統(tǒng)，其中出現(xiàn)至少一個(gè)氧、氮或硫原子作為環(huán)的成員。例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、異惡唑基、惡二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基、喹惡啉基、喹唑啉基、噌嗪基以及萘啶基。

舉例來(lái)說(shuō)，R²和R⁴可為視需要取代的烷基、視需要取代的芳基或是視需要取代的雜芳基。這意味著烷基、芳基以及雜芳基基團(tuán)可能帶有或不帶有一或多個(gè)相同或不同的取代基。通常同時(shí)不出現(xiàn)多于三個(gè)取代基。取代基的例子有：鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基、鹵烯基、環(huán)烯基、炔基、鹵炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷氧基、烯氧基、鹵代烯氧基、炔氧基、鹵代烯氧基、烷基硫基、鹵代烷基硫基、環(huán)烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基羰基、鹵代烷基羰基、環(huán)烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基烷基、氰基、硝基、羥基、巰基、胺基、烷基胺基以及二烷基胺基。