[發明專利]預防和治療流感病毒感染的組合物和含姜黃提取物的用于抑制神經氨酸苷酶活性的組合物

有效

• 申請號: 201080030907.2
• 申請日: 2010-07-08
• 公開（公告）號: CN102573870A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 李雨松;魯文喆;樸修珍;柳永培;張終仙;鄭炯在;權亨俊
• 申請（專利權）人: 韓國生命工學研究院
• 主分類號: A61K36/9066
• 分類號: A61K36/9066;A61P31/16;A61P31/00
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 郝傳鑫

背景

發明領域

本發明涉及包含姜黃提取物的用于預防和治療流感病毒感染并抑制神經氨酸苷酶活性的組合物。

相關技術描述

流感病毒是引起急性呼吸疾病的最具傳染性的病毒之一，且在嚴重的情況下，在全世界引起群體傳染或廣泛流行，特別是在兒童、老年人、心肺疾病患者等中產生嚴重的呼吸癥狀(Hien，T.T.等.N.Eng.J.Med.，350，1179，2004)。流感病毒是正粘液病毒(Orthomyxovirus)的一種，并有三種類型，為A、B和C。其中特別是A和B類型通常在人群中傳播。流感病毒有八個RNA基因節段，和兩個糖蛋白、血凝素(HA)和神經氨酸苷酶(NA)是在流感病毒表面發現的表面抗原類型。血凝素是具有頭和柄的三聚體，并且該三聚體的頭包括大部分的抗原變體。血凝素結合至宿主細胞表面上的末端的唾液酸殘基以使得病毒能附著并順序進入宿主細胞(Chandrasekaran，A.等.Nature?biotechnology?26，107，2008)。神經氨酸苷酶是具有頭和柄的蘑菇狀的四聚體，并且該四聚體的頭在其頂部表面具有活性位點。神經氨酸苷酶裂解細胞表面的寡糖和末端神經氨酸殘基之間的α-酮苷鍵以協助在感染的細胞中復制和增殖的病毒出到宿主細胞外并進入呼吸粘膜細胞(a.Mark，V.I.Nature?review?6，967，2007.b.Huberman，K.等.Virology?214，294，1995)。

每年相同亞型的病毒表面抗原產生抗原變體以產生新的抗原變體。特別是，在流感病毒中，禽流感病毒，其仍為經歷抗原轉變以感染不同種類的烏的威脅，所述烏包括雞、火雞、鴨、野生烏等。禽流感病毒擴散如此的快以致一旦一只雞被感染，80％或更多的雞則被殺死。在世界上對養禽業形成最大的損害和威脅的禽流感病毒引起病毒疾病，且該蔓延的效果不僅限制于養禽業。已報道禽流感病毒可感染人類，這引起疾病在人類之間傳播(Gubareva，L.V.等.Lancet.355，2000)。在過去的多年中，流感病毒已被得知引起許多疾病。特別地，在二十世紀已經有三次流感大流行。西班牙流感大流行(H1N1)殺死約三千萬，亞洲流感(H2N2)估計殺死一百萬，香港流感(H3N2)估計也殺死一百萬。最近，在2003至2008，385被感染，243死亡。最近，世界衛生組織(WHO)官方宣布新的豬源的流感2009年4月突發，為大流行。至2009年6月29日，在超過115個國家有70,893人(包括311人死亡)被感染，并且為志愿者工作訪問墨西哥的一韓國尼姑于2009年5月2日被確認為第一例流感患者。至2009年8月16日，在韓國報道累計數量2,089的流感患者(包括2名死亡)。

為了預防和治療流感病毒感染，可考慮抑制上皮細胞的吸收，侵入至細胞，基因的轉錄或復制，蛋白的合成，或自細胞的釋放，每種都已經是抗病毒研究的焦點。

為了治療流感病毒引起的疾病，四種物質，Amatadine，Rimatadine，扎那米韋(Zanamivir)，和奧塞米韋(Oseltamivir)已被食品藥品管理局(FDA)批準使用。作為較老的M2抑制劑，Amatadine和Rimatadine通過阻斷對于病毒的增殖是重要的膜蛋白，特別是M2蛋白，的離子通道，以抑制病毒的脫殼，具有抗病毒效果，但僅是對抗流感A病毒有效。同樣，據報道作為超過40年的使用的結果，該病毒變得對這些物質更加耐受和抵抗的，并且嚴重的副作用發生于神經系統和胃(Bantia，S.等.Antiviral?Research69，39，2006)。從1999年起，作為治療病毒感染的新藥，認為是神經氨酸苷酶抑制劑的扎那米韋和奧塞米韋被使用，它們在病毒增殖中發揮重要作用，具有低患病率的耐受性，并且對抗流感A和B病毒都有活性(Zhang，J.等.Bioorg.Med.Chem.Lett.16，3009，2006)。

然而，扎那米韋具有高抗病毒效果的優點但在低生物利用度且從腎臟快速釋放方面是不利的，且奧塞米韋引起嚴重的嘔吐(Ryan，D.M.等.Antimicrob.Agents?Chemother.，39，2583，1995)。

如上述，現存的抗病毒物質具有嚴重的副作用并且在它們的應用中需要相當的謹慎。同樣，在疫苗病毒與循環病毒不配對時疫苗的開發效果是低的。因此對于新的流感抗病毒物質具有優良的感染抑制作用和穩定性有增加的需求。

為了滿足該需要，本發明人在發現姜黃提取物、它的餾分或從其中分離的類姜黃色素基的化合物具有神經氨酸苷酶抑制活性、和抗病毒和細胞變性抑制效果之后發明了本發明。