[發明專利]吡啶硫基衍生物以及含有該衍生物的具有抗幽門螺桿菌作用的醫藥組合物

無效

• 申請號: 201080014443.6
• 申請日: 2010-04-08
• 公開（公告）號: CN102378761A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發明（設計）人: 山本雅一;伊藤正春;辻井昌彥;濱崎滿德
• 申請（專利權）人: 阿利健制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04;A61P31/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 張淑珍;王維玉

技術領域

本發明涉及下述通式(I)所示的含有新型的吡啶硫基衍生物或該衍生物的藥理學上允許使用的鹽的醫藥組合物。

背景技術

胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍是由于壓力(stress)、遺傳因素、生活習慣等因素復雜交織在一起而發病的疾病。近年，作為發病因素之一的幽門螺桿菌(H.pylori)受到了關注。自從Warren和Marshall于1983年從胃活組織檢查標本中成功地分離并培養了螺旋狀的細菌以來，對胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍以及胃癌與該菌的關系進行了積極的研究。其結果是，相對于健康胃中約4％的陽性率，幽門螺桿菌的感染率在慢性胃炎中約為83％、在胃潰瘍中約為69％、在十二指腸潰瘍中約為92％、在非潰瘍性消化不良綜合征中約為51％的高的感染率(參照非專利文獻1)。此外，幽門螺桿菌感染與胃癌的發生率有強的關聯性，WHO的國際癌研究機構于1994年把幽門螺桿菌作為因果關系強的致癌因子。

對于胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等的治療，使用抑制胃酸分泌的H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑(PPI)等抑制胃酸分泌的藥物和粘膜保護藥等對癥療法曾經是主流的治療方法。但是，有報告說使用這些藥物雖然可以暫時治愈病變，但如果中止治療，在一年以內約80％會復發(參照非專利文獻1)。另一方面，有報告說如果除去幽門螺桿菌，一年期間的復發率，對于十二指腸潰瘍在10％以內，對于胃潰瘍也具有明顯低的復發率(參照非專利文獻2)。于是，同時大量持續給予羥氨芐青霉素、克拉霉素、甲硝唑等抗菌劑與質子泵抑制劑(PPI)一周以上的方法得到了普及。但是，由于抗菌劑的大量給予，也殺掉了腸道內的有用菌。其結果擔心可能造成便溏、腹泄、味覺異常、舌炎、口腔炎、肝功能障礙、肝功能異常、出血性腸炎等副作用，此外還擔心可能助長耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的出現。

在這樣的背景下，努力開發了僅使用常用量就顯示對幽門螺桿菌具有充分抗菌作用并且安全性高的藥劑(例如，參照專利文獻1～5)。

在臨床上，為了發揮與抗生素同等的除去幽門螺桿菌的效果，相對于臨床上顯示有效性的抗生素等具有的抗幽門螺桿菌活性，需要顯示對幽門螺桿菌具有與之同等或更強的活性。即，希望活性比最小抑制濃度(MIC)0.3μg/ml還強。

此外，記載在專利文獻6中的環己烷羧酸胍甲酯(guanidinomethyl?cyclohexane?carboxylic?acid?ester)衍生物的幾個化合物的抗幽門螺桿菌活性的MIC小于1μg/ml。但是，該化合物具有在小腸或血中非常迅速地被降解酶降解的性質。專利文獻7所記載的“抗生素或合成的抗菌劑一經給予就代謝分布為經過消化道從腸道吸收到血中的物質以及與糞便一起排泄的物質等，由于藥物通過腸道，存在于腸內的很多細菌會遭到滅絕，造成腸內菌群的平衡崩潰，因此必須避免長期持續地給予”。從上述觀點出發，具有該性質的化合物是針對腸或血中降解的代謝特性尋求對幽門螺桿菌的選擇性而設計的化合物。但是，已知由于個體差異或食物引起腸或血中的代謝酶和腸內細菌的變動，在背景多樣的患者中，穩定地保證這樣的代謝特性的可能性不大。

目前，作為抗潰瘍劑有用的吡啶衍生物(參照專利文獻8)、顯示對幽門螺桿菌具有抗菌作用的吡啶衍生物(參照專利文獻2)以及用于抑制胃酸分泌的吡啶衍生物(參照專利文獻9)都是公知的。作為上述吡啶衍生物，雖然2-[{4-(2-羥基乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑和2-[{4-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲硫基]-1H-苯并咪唑等是在專利文獻5中記載在實施例26和實施例34中的作為抗潰瘍劑有用的化合物，但沒有關于它們的抗潰瘍作用的實驗數據的記載，此外，也沒有任何關于對幽門螺桿菌作用的記載和啟示。

此外，本發明者們最終發現了具有極強抗幽門螺桿菌活性的吡啶甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(參照專利文獻10)。

在上述情況下，研究了抗潰瘍劑、胃酸分泌抑制劑、對幽門螺桿菌具有抗菌作用的吡啶衍生物。但是盡管進行了上述研究的努力，也沒有發現有用的化合物。

另一方面，上述的1H-苯并咪唑-2-硫衍生物可通過以硫脲等為原料簡便制造得到的2-巰基-1H苯并咪唑類作為原料簡便制造得到，但2-巰基甲基-1H-苯并咪唑衍生物必須使用完全不同的合成法，因此目前還沒有系統的研究。