[發明專利]大環內酯藥物遞送系統

無效

• 申請號: 201080012501.1
• 申請日: 2010-03-16
• 公開（公告）號: CN102355891A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: W·格拉夫德;R·齊曼;N·洪庫普
• 申請（專利權）人: 英特威國際有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/365
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李瑛

發明領域

本發明涉及藥物遞送系統，特別是植入物，用于向動物控制釋放作為活性成分的大環內酯。本發明還涉及這種藥物遞送系統的用途及其制備方法。

發明背景

大環內酯，即除蟲菌素和米爾倍霉素系列化合物，是有效的內寄生蟲劑和外寄生蟲劑。屬于該系列的化合物是天然產物或其半合成衍生物。這兩個系列的化合物的結構密切相關，它們都享有復合的1，6-元大環內酯環；除蟲菌素包括在內酯環的1，3-位的二糖取代基，而米爾倍霉素不合該取代基。

大環內酯，例如伊維菌素通常用于獸醫學中作為抗寄生蟲藥物。其有效地抗大多數常見的腸內蠕蟲，大多數螨和一些虱。

為此目的，期望提供在藥物遞送系統中的大環內酯，該藥物遞送系統能夠控制釋放活性化合物，優選地得到在延長時間段中的恒定釋放。

如本領域中認識到的，很難獲得恒定釋放。如果不是所有，大多數控制釋放系統都具有最初的高速釋放(突然釋放)。此后的釋放在釋放對比時間曲線中通常顯示為一定程度的降低，從急劇升降的線性曲線(第一級釋放)到期望的接近零級釋放的平媛曲線變化。一個有挑戰性的目標是獲得零級釋放(即，相對于時間釋放實際上平媛的曲線)。

關于伊維菌素植入物的參考文獻為Maeda?H.等人的“Design?of?controlled-release?formulation?for?ivermectin?using?silicon，”Int.Journal?of?Pharmaceutics，261，pp.9-19(2003)。該參考文獻討論了一種圓柱狀植入物，其具有用不可滲透的側面涂層(即，涂布除了末端之外的各處)涂布的負載藥物的硅酮基質。該“覆蓋的棒”型植入物設計是為了僅僅在未覆蓋的結構末端出現藥物釋放。該參考文獻比較了該設計與其中硅酮核芯基質沒有被不可滲透的涂層側面覆蓋的設計。得出的結論是由后一種植入物的釋放(其可以描述為“基質釋放”)是一級釋放。

該文章的要點在于顯示“覆蓋的棒”設計能夠接近零級釋放。然而，為了獲得足夠的釋放需要另外的措施。例如，為了得到在2-3個月內的接近零級釋放，必須加入聚乙二醇。從該論文可以推斷，在沒有這樣的加入的情況下，釋放水平不足。

需要使用添加劑通常是一個缺點。例如，需要提供添加劑安全的證據。特別地對于優選的PEPPG，這可能需要廣泛的毒理學研究，且結果未知。大量添加劑的另一個嚴重的缺點是這將導致植入物中容納活性成分的空間較少。對于植入物，使用高藥物負載以便保持可接受的植入物尺寸非常重要。在大量組合物是由無活性添加劑組成的情況下，這將導致植入物尺寸較大。

對于本領域技術人員而言，進一步認識到的缺點是：釋放特征取決于包含添加劑，而不是植入物載體材料的選擇。這會使制造方法很麻煩，不利于保持低數量添加劑的一般期望。此外，對影響釋放的添加劑的需要導致包括其它添加劑(其可能需要用于其它目的)的自由度較低，因為在這樣的系統中，組成的任何改變都伴有釋放特征變壞的風險。

在負載藥物的植入物的情況下，這例如意味著其具有的包括有用添加劑比如放射性造影劑的自由度更低。在需要快速除去的情況下，所述放射性造影劑例如硫酸鋇是定位植入物的重要工具。對于提供延長釋放的藥物遞送系統而言，公認這一點很重要。例如，如果動物經歷由于服用單劑量立即釋放藥物而引起的不良事件，所述藥物的給藥可以完全停止。然而，如果在提供延長釋放的植入物的情況下，出現這些情況，必須移除所述植入物。為此目的，植入物可以在體內定位是很重要的。為此目的，X射線是最合適的技術。這需要藥物遞送系統是X射線可見的，其可通過包含放射性造影劑實現。進一步，如Maeda等人公開的藥物遞送系統，其中釋放特征取決于小孔或通道的結構，且其中必須利用添加劑來調整釋放，從制備方法和設計觀點來看相對很麻煩。如Maeda等人公開的覆蓋的棒基本上是包含水溶性藥物和可選的其它水溶性賦形劑的基質。該基質被水不可滲透性表層覆蓋。釋放機制是水經由開口末端進入，藥物只經由該末端以接近零級的方式慢慢地釋放。作為水進入和水溶性材料溶出的結果，形成開口孔道結構。水不可滲透性表層的目的是防止經由側面釋放。

本發明是一種儲庫型的藥物遞送系統。所述儲庫是基本上無孔的，藥物釋放不是由水進入系統中推動的。取而代之，釋放機制是基于藥物分子擴散穿過無孔聚合物介質。在該劑型例如植入物的內部-與覆蓋的棒設計相反-水在擴散過程中沒有起作用。因此，經由開口端的溶出僅僅少量有助于系統的穩態釋放，釋放主要是經由側面速率控制表層進行。

最大優點是釋放與側面的表面積成比例，由此選擇植入物的直徑與長度比例。