[發(fā)明專利]用于回收β-乙酰基呋喃糖苷的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080003532.0
• 申請(qǐng)日: 2010-01-18
• 公開（公告）號(hào): CN102245621A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬丁·貝林格;貝恩德·容漢斯;伯恩哈德·克尼普;伯恩哈德·普法伊爾;格拉爾德·齊雷斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號(hào): C07H3/02
• 分類號(hào): C07H3/02
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 程金山

本發(fā)明涉及一種用于從由初始ACF合成所剩余的母液和工藝廢流回收另外的β-乙酰基呋喃糖苷(β-ACF，β-5-脫氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖)的新方法。

ACF可以根據(jù)熟知的方法制備，例如在瑞士化學(xué)學(xué)報(bào)(Helvetica?Chimica?Acta)，第65卷(Nr.149)，F(xiàn)asc.5，1982，第1531頁中所述。ACF的合成導(dǎo)致α-和β-ACF的外消旋混合物，所述α-和β-ACF的外消旋混合物可以通過選擇性結(jié)晶和因此的沉淀而從反應(yīng)混合物分離。通常，β-ACF是期望產(chǎn)物，因?yàn)槠涫窃谔貏e的胞苷衍生物如卡培他濱(capecitabine)的制備中所使用的有價(jià)值的起始材料。卡培他濱是藥物Xeloda^TM的活性成分。ACF合成可以根據(jù)下列反應(yīng)方案1概述：

方案1

EP?0?021?231以及WO?2005/040184公開了同時(shí)含有α-和β-ACF的未分離的ACF外消旋混合物至最終產(chǎn)物的另外的反應(yīng)。因而所述分離僅在β-端基異構(gòu)體至期望最終產(chǎn)物的反應(yīng)之后進(jìn)行。

在已知方法中的任何一種中，剩余的殘留反應(yīng)混合物(母液)含有約8-15重量％的沒有沉淀的α/β-乙酰基呋喃糖苷(比率α∶β為約35∶65)，其沒有從反應(yīng)混合物分離。從而，特別是當(dāng)以工業(yè)規(guī)模使用時(shí)，浪費(fèi)了相當(dāng)量的有價(jià)值的β-ACF，必須后處理大量的廢殘余物，并且用于直至最終產(chǎn)物的整個(gè)制造工藝的成本顯著增加。

因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于從由初始ACF合成所剩余的反應(yīng)混合物回收殘留的未分離β-ACF的改進(jìn)方法，所述方法特別可用于大的工業(yè)規(guī)模，更特別地，用于5`-脫氧-5-氟-N-(戊氧基羰基)胞苷(卡培他濱)的生產(chǎn)。根據(jù)本發(fā)明的所述方法的優(yōu)點(diǎn)在于：β-ACF的總收率增加，以及因而的相對(duì)于每個(gè)生產(chǎn)周期的卡培他濱的總收率增加，從而降低總生產(chǎn)成本。另外，本方法歸因于避免了不必要的大量化學(xué)廢物而使得整個(gè)制備更加環(huán)境友好。根據(jù)本發(fā)明的方法還可以任選在若干個(gè)依次連接的循環(huán)(cycles)中重復(fù)，從而進(jìn)一步改進(jìn)本方法的效果。

發(fā)明概述

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種從由ACF的合成所剩余的母液回收最初沒有分離的β-ACF的方法，其中通過至少一種蒸餾方法和至少一種化學(xué)反應(yīng)步驟的組合回收所述β-ACF。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括下列順次反應(yīng)步驟：

a)將由初始ACF合成所剩余的母液的殘留溶劑蒸發(fā)至小于1％，以將殘留α/β-ACF的含量從約8至15重量％增加到約25至45重量％，隨后蒸餾至約60至80重量％，和之后通過加入合適溶劑而從蒸餾物結(jié)晶出β-ACF；

b)將在步驟a)的所述母液中剩余的α/β-ACF混合物通過脫乙酰化以及隨后的再乙酰化而化學(xué)轉(zhuǎn)化為β-ACF，隨后通過加入合適溶劑而結(jié)晶β-ACF；

c)在順次(順時(shí)針方向的)循環(huán)工藝中任選重復(fù)步驟a)和b)。

在根據(jù)本發(fā)明的再另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在連續(xù)薄膜蒸發(fā)器中，在1至3mbar和200至210℃加熱溫度進(jìn)行如上所述的在工藝步驟a)中的至約60至80重量％的蒸餾。盡管通常β-乙酰基呋喃糖苷在150℃開始分解，但是必須蒸餾的所述混合物在這些條件下令人驚訝地沒有分解。

在又另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供如上所述方法，其中步驟b)包括：在合適的堿的存在下將α/β-ACF脫乙酰化，隨后用合適的酸中和，并且隨后進(jìn)一步在合適的堿、合適的催化劑和合適的乙酰化劑的存在下進(jìn)行再乙酰化反應(yīng)。

在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，如上所述的工藝步驟a)根據(jù)如在所附實(shí)施例1中所述的特定條件進(jìn)行；并且所述工藝步驟b)根據(jù)如在所附實(shí)施例2中所述的特定條件進(jìn)行。

在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供一種在卡培他濱制備過程中使用的根據(jù)本發(fā)明的用于回收β-ACF的方法。

發(fā)明詳述

定義

術(shù)語“母液”是指在從根據(jù)本發(fā)明的任何步驟中的混合物中分離主反應(yīng)產(chǎn)物以后留下的殘留起始材料或副產(chǎn)物的任何剩余混合物。具體地，如在本文中使用的，術(shù)語母液是指在根據(jù)以上方案1的ACF合成以后的剩余混合物，其含有殘留量的α/β-ACF以及多種雜質(zhì)和副產(chǎn)物。

如本文中所使用的術(shù)語“蒸餾”或“蒸餾方法”優(yōu)選是指降膜蒸發(fā)器，分子蒸餾，離心分子蒸餾，連續(xù)簡(jiǎn)單蒸餾或相關(guān)裝置。根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的蒸餾方法是使用薄膜蒸發(fā)器。