[發明專利]一種美侖孕酮醋酸酯的制備方法

有效

• 申請號: 201010623652.2
• 申請日: 2010-12-30
• 公開（公告）號: CN102134266A
• 公開（公告）日: 2011-07-27
• 發明（設計）人: 高建永;王永齋;劉文秀;趙錚
• 申請（專利權）人: 北京市科益豐生物技術發展有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王加嶺;張慶敏

1.一種美侖孕酮醋酸酯的制備方法，其以3β-羥基-16β-甲基-16α，17α-環氧孕甾-5-烯-20-酮為起始物，依次包括以下步驟：

1)化合物2的3位羥基沃氏氧化得化合物3；

2)化合物3的16，17環氧開環，同時3位羰基烯醇酯化得化合物4；

3)化合物4的3位醋酸酯水解得化合物5；

4)化合物5的3位羰基烯醇醚化得化合物6；

5)化合物6進行Mannich反應后消除得化合物7；

6)化合物7的6位次甲基轉位得化合物1。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)包括：將化合物2與有機溶劑混合，回流帶水至料液含水分0.05％以下，加入環己酮、異丙醇鋁，回流反應2～2.5小時；

其中，化合物2與異丙醇鋁的重量比為1∶0.6～1.0，化合物2與環己酮的重量體積比為1∶4～5，所述有機溶劑為甲苯或苯。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)還包括如下后處理步驟：反應結束后，將反應體系加入堿溶液中，分出有機相，有機相經水洗后，水蒸氣蒸餾析晶，然后冷卻、過濾、重結晶，最后干燥。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)包括：將化合物3與有機溶劑混合，回流帶水至料液含水分0.05％以下，加入醋酐和催化劑對甲苯磺酸，回流反應4～4.5小時，反應完成后加入吡啶終止反應，濃縮至干；

其中，化合物3與醋酐的重量體積比為1∶2.8～3.2，所述有機溶劑為甲苯或苯。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)包括：將化合物4溶解于醋酸中，加入質量百分濃度≥30％的鹽酸，于48～52℃的溫度下反應1小時；

其中，化合物4與醋酸的重量比為1∶6～8，化合物4與鹽酸的重量體積比為1∶0.15～0.2。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4)包括：以對甲苯磺酸為催化劑，將化合物5、原甲酸三乙酯在有機溶劑中進行反應，反應溫度為25～30℃，反應時間為2～2.5小時，反應完成后加入吡啶終止反應；

其中，化合物5與原甲酸三乙酯的重量體積比為1∶1～1.4，所述有機溶劑為1，4-二氧六環或四氫呋喃。

7.根據權利要求1所收的制備方法，其特征在于，所述步驟5)包括：將化合物6與有機溶劑混合，在10～15℃溫度下加入N-甲基苯胺、質量百分濃度≥36.5％的甲醛溶液、催化劑對甲苯磺酸，然后在25～30℃的溫度下反應30分鐘，再升溫至60～65℃反應1～1.5小時，然后降溫至30～35℃，加入吡啶，濃縮至干，再加入甲醇，在0～10℃溫度下加入濃鹽酸，然后升溫至20～25℃反應2.5～3小時；

其中，化合物6與N-甲基苯胺的重量體積比為1∶0.3～0.5，化合物6與甲醛溶液的重量體積比為1∶0.8～1.2，化合物6與鹽酸的重量體積比為1∶4.5～5.5，所述溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、工業乙醇或二氯甲烷與工業乙醇的混合溶劑。

8.根據權利要求5-7任意一項所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)、4)、5)還分別包括如下后處理步驟：將反應產物加水析晶、水洗、過濾和干燥。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟6)包括：將化合物7與無水醋酸鈉、鈀/碳酸鈣、環己烯在有機溶劑中回流反應100～120分鐘，趁熱過濾并濃縮；

其中，化合物7與無水醋酸鈉的重量比為1∶0.2～0.3，化合物7與鈀/碳酸鈣的重量比為1∶0.05～0.1，化合物7與環己烯的重量體積比為1∶0.02～0.04，所述有機溶劑為乙醇。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟6)還包括如下后處理步驟：將反應產物加水后降溫析晶、過濾、水洗得到美侖孕酮醋酸酯粗品；然后將美侖孕酮醋酸酯粗品溶于二氯甲烷中，加入活性炭和硅膠，升溫至30～35℃，攪拌30～35分鐘，然后過濾，濾液濃縮后加入無水乙醇，升溫至完全溶解，然后濃縮至物料析出，冷卻至0～5℃，過濾、干燥；

其中，美侖孕酮醋酸酯粗品與活性炭的重量比為1∶0.1～0.15，美侖孕酮醋酸酯粗品與硅膠的重量比為1∶0.1～0.15。