[發(fā)明專利]一種高效載釓脂質體制劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010607578.5
• 申請日: 2010-12-23
• 公開（公告）號: CN102078624A
• 公開（公告）日: 2011-06-01
• 發(fā)明（設計）人: 錢秀珍;徐云龍;趙崇軍;戎麗娜
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;A61K49/06;A61K49/10
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技術領域

本發(fā)明涉及一種診斷用順磁性釓造影劑的脂質體制劑，它具有高效載釓、緩慢釋放等特點，可作為造影增強劑，用于診斷成像形式如MRI、CT、閃爍照相法中，進而用于腫瘤的早期診斷。

背景技術

腫瘤嚴重威脅著人類的健康與生命，全世界每年因惡性腫瘤死亡約600萬人，確診約1000萬人。腫瘤治療面臨的關鍵問題是如何早期發(fā)現(xiàn)，診斷和治療。目前影像學已有多種腫瘤診斷技術，如磁共振成像，X-射線成像，超聲波成像和核醫(yī)學成像等。其中造影劑被用來增強影像的強度，通過改變組織局部磁場強度或弛豫時間，或通過造影劑生理、生化特性來增強成像因素的差異，達到造影目的。

磁共振造影劑用的最廣泛的就是順磁性金屬釓離子的螯合物，這些親水性螯合物，如Gd-DTPA，Gd-DOTA，Gd-DO3A-HP和Gd-DTPA-BMA分布于胞外，且被腎臟消除。游離的釓具有高毒性，在體內分布于骨骼和肝臟，并可迅速導致肝臟壞死。所有的含釓造影劑都是螯合物，螯合后能改變體內的分布以提高圖像對比度，同時改善其毒副作用。

脂質體作為一種定向藥物載體，可以將藥物粉末或溶液包埋在類細胞結構的微粒中改變藥物的體內分布，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒副作用，并且可做為藥物儲庫，產生持久的治療作用。脂質體注入體內后，會被網狀內皮系統(tǒng)攝取而從血流中快速清除，而納米脂質體由于其的小尺寸效應、表面效應可使其逃避網狀內皮系統(tǒng)的攝取而延長藥物在體內的停留時間，進而達到病變部位。

目前，國內外已有許多將順磁性金屬離子及其螯合物包被于脂質體中的報道，已有技術主要可分兩類：第一類是利用脂質體將所需要的診斷劑包裹在中心水性腔內，因這些螯合物均是親水性的，極易從脂質膜中滲漏，包封率較低(參見Inter?J?Pharm，2006，312：105-112.UyenM?Le，Zhengrong?Cui，et?al.Long-circulating?gadolinium-encapsulated?liposomes?for?potentialapplication?in?tumor?neutron?capture?therapy)，而一些采取適合脂質體包裹水溶性藥物的方法如復乳法制備的多室脂質體(參見Acad?J?Sec?Mil?Med?Univ.2007，28(1)：87-90.ZHANG?Wei，GENG?Fang，et?al.Preparation?and?characterization?of?pulmonary?targeting?DepoFoam?loaded?MRcontrast?media：gadopentetate?dimeglumine)，雖然包封率提高，但其粒徑較大，在微米級范圍；第二類是將所需要的螯合物與疏水性“錨”基結合，使螯合物限定在脂質體膜上，這類結合物已報道的有Hnatowich等人的DTPA-二硬脂酰胺(參見J?Nucl?Med，1981，22：810-814.Hnatowich?D?J，F(xiàn)riedman?B，Clancy?B，and?Novak?M.Labeling?of?Preformed?Liposomes?withGd-67and?Tc-99m?by?Chelation)，Kabalka等人的DTPA-二硬脂酰酯(參見Magn?Reson?Med1991，19：406-415.Kabalka?G?W，Davis?M?A，et?al.Gadolinium-labeled?liposomes?containingamphiphilic?Gd-DTPA?derivatives?of?varying?chain?length：targeted?MRI?contrast?enhancementagents?for?the?liver)和Volkmar等人的DTPA-PLL-NGPE多螯合聚合物(參見Colloids?andSurfaces?B：Biointerfaces，2000，18，293-299.Weissig?V，Babich?J，Torchilin?V.Long-circulatinggadolinium-loaded?liposomes：potential?use?for?magnetic?resonance?imaging?of?the?blood?pool)，此類方法制備的脂質體穩(wěn)定性較好，釓螯合物或絡合物不易從脂質膜滲漏出來，但制備步驟比較復雜，一些成分也較昂貴，并且一些水不溶性物質無法從肝臟中消除，而永久保留其中。