[發(fā)明專利]一種環(huán)己肽類化合物及其鹽的分離純化方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010606370.1
• 申請日: 2010-12-27
• 公開（公告）號: CN102153616A
• 公開（公告）日: 2011-08-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張福利;裘鵬程;楊春波;王環(huán);潘林玉;俞旭峰;陽凱;朱國榮
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江海正藥業(yè)股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07K1/14
• 分類號: C07K1/14;C07K7/56
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種環(huán)己肽類化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的分離純化方法，更具體的涉及卡泊芬凈的分離純化方法。

背景技術(shù)

卡泊芬凈(caspofungin)為肺念菌素B₀的半合成衍生物，其醋酸鹽于2001年2月在美國首次上市。卡泊芬凈結(jié)構(gòu)式如式I所示。本品具有廣譜抗真菌活性，適用于食管念珠菌病，以及其它藥物如兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體、伊曲康唑等治療無效或不耐受的侵入性曲霉病。

醋酸卡泊芬凈的制備方法描述在WO9421677、EP620232、WO9624613、US5552521、WO9747645、US5936062、WO02083713、EP1785432和J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343中。

所合成的卡泊芬凈，需經(jīng)分離純化后，方可達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)的純度。其分離純化的方法描述在J.LIQ.CHROM.&REL.TECHNOL.，24(6)，781-798(2001)中，使用制備柱色譜裝置，C18反向色譜填料，要求柱效不能低于15000塔板數(shù)/米，流動相使用乙腈/酸性水溶液，對卡泊芬凈合成中間體及卡泊芬凈進(jìn)行制備分離。

US5378804、US5552521，US2009291996，US2009324635，WO2009151341，WO2010064219，US2010168415均披露了使用反相制備色譜來純化卡泊芬凈的方法，其用乙腈/酸性水溶液洗脫，合并富集卡泊芬凈流份，凍干得到產(chǎn)品。相比我們發(fā)明的技術(shù)，現(xiàn)有技術(shù)有如下缺點(diǎn)：1)使用制備色譜系統(tǒng)，設(shè)備要求高；2)制備色譜系統(tǒng)多為高壓系統(tǒng)，放大生產(chǎn)具有安全隱患；3)采用C18反向填料，價(jià)格較貴；4)分離后需要對流份進(jìn)行凍干操作，增大成本和動力資源的消耗，5)所得卡泊芬凈根據(jù)所選酸性水溶液的不同，有時(shí)不為醋酸，而藥用卡泊芬凈為醋酸鹽，還需經(jīng)過離子交換樹脂進(jìn)行轉(zhuǎn)鹽的操作，一方面增加了操作步驟，另一方面由于卡泊芬凈本身不十分穩(wěn)定，過多的操作增加了雜質(zhì)產(chǎn)生的可能。5)卡泊芬凈的部分合成中間體也需經(jīng)制備柱色譜系統(tǒng)純化，增加了操作步驟和成本。

就分離純化的產(chǎn)率、純度、穩(wěn)定性和成本而言，已知方法不是用于工業(yè)生產(chǎn)的最佳方法。已知對醋酸卡泊芬凈分離純化的方法必須對其合成中間體和最后產(chǎn)品都使用制備色譜步驟以純化中間體和最終產(chǎn)物。制備色譜步驟的多次使用，使得工業(yè)生產(chǎn)中成本大幅增加，產(chǎn)生較多的三廢，也提高了操作的難度，很難進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)；所以需要進(jìn)一步研究適合工業(yè)化生產(chǎn)的醋酸卡泊芬凈的分離純化方法和工藝條件。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供了一種環(huán)己肽類化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的分離純化方法，其特征在于采用大孔吸附樹脂分離純化，可達(dá)藥用標(biāo)準(zhǔn)的純度。其中環(huán)己肽化合物優(yōu)選卡泊芬凈。

本發(fā)明的另一目的在于提供了一種卡泊芬凈或其藥學(xué)上可接受的鹽的分離純化方法，其包括以下步驟：

1)取卡泊芬凈粗品，上樣大孔吸附樹脂柱。

2)用逐漸增加有機(jī)溶劑比例的洗脫液進(jìn)行沖洗，除去卡泊芬凈中的雜質(zhì)。。

3)用含10％～45％有機(jī)溶劑的水溶液洗脫卡泊芬凈，洗脫液濃縮，得卡泊芬凈或其鹽。

4)可選擇的將步驟3所得產(chǎn)物溶解于醇類或水中，滴加反溶劑，析出固體，過濾得卡泊芬凈或其鹽。

步驟1中所述的卡泊芬凈粗品可按已知文獻(xiàn)WO9421677、EP620232、WO9624613、US5552521、WO9747645、US5936062、WO02083713、EP1785432和J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343所制備。大孔吸附樹脂柱上樣時(shí)可采用濕法或干法上樣。

其中大孔吸附樹脂選自HP系列、SP系列、Amberlite?XAD系列、Hz系列等極性或非極性大孔吸附樹脂，優(yōu)選HP20SS、Hz832、Hz20SS、Hz818樹脂。。本發(fā)明的另一目的在于提供了一種卡泊芬凈或其藥學(xué)上可接受的鹽的分離純化方法，其更詳細(xì)地包括以下步驟：

1)上樣：