[發明專利]一種免疫增強劑脯氨酸-甘氨酸環四肽（C14H20N4O4）及應用

無效

• 申請號: 201010605031.1
• 申請日: 2010-12-25
• 公開（公告）號: CN102153622A
• 公開（公告）日: 2011-08-17
• 發明（設計）人: 石存斌;吳淑勤;王慶;王高學;任燕;賴迎迢;王芳
• 申請（專利權）人: 中國水產科學研究院珠江水產研究所
• 主分類號: C07K5/12
• 分類號: C07K5/12;A61K38/12;A61P37/04;A23K1/16
• 代理公司: 廣州市深研專利事務所 44229
• 代理人: 陳雅平

技術領域

本發明涉及一種從微生物代謝產物中分離的新的化合物——脯氨酸-甘氨酸環四肽（C₁₄H₂₀N₄O₄），以及該化合物的用途。

背景技術

自20世紀中期以來，隨著養殖業的迅速發展，抗生素、喹乙醇、喹諾酮等藥物飼料添加劑在世界范圍內得到廣泛應用。這些添加劑在預防疾病、促進動物生長等方面的作用四分明顯，并曾在特定時期起到過不容忽視的作用。而隨著綠色、安全、健康、環保這一備受人類關注的主題出現后，便由此產生了人們對食品安全問題的關注。藥物飼料添加劑在具有顯著效果的同時，還具有殘留、毒性、?“三致”（致畸、致癌、致突變）等不良作用，且使用后產生的副作用也很嚴重，長期使用還能使病原菌產生抗藥性。因此，藥物飼料添加劑有殘毒、污染環境、威脅人類健康等問題現已成為世界各國養殖工作者和衛生工作者十分關注的熱點問題。

作為微生物及其代謝產物飼料添加劑，具有無污染、高安全性和低殘留等特點，是一種綠色、無公害飼料添加劑。特別是能夠促進動物生長、增強養殖動物免疫抗病力的一些微生物及其代謝產物或混合發酵物的研究已經進入產業化生產，具有良好的市場潛力。早在1989年美國食品與藥物管理局與飼料協會公布了可以直接飼喂動物的安全菌株41種,其中乳酸菌類17株,雙歧桿菌類6株,芽孢桿菌類5株,擬桿菌類4株,霉菌類2株,酵母菌類1株,球菌和丙酸菌類?6株。1996年我國農業部正式批準生產生物獸藥的菌種有:臘樣芽孢桿菌(Bacillus?cereus)﹑枯草芽孢桿菌(Bacillus?subtilis)﹑乳酸桿菌(Lactobacillus)﹑糞鏈球菌(Streptococcus?faecium)﹑酵母(Candida)﹑噬菌蛭弧菌(Bolellovibrio?bacfiriovors)?。1999年我國農業部公布了12種可以直接飼喂動物的飼料級微生物菌種,包括干酪乳桿菌(Lactobacillus?casei)﹑植物乳桿菌(Streptococcus?faecium)﹑乳酸片球菌(Pediococcus?acidilacticii)﹑枯草芽孢桿菌(Bacillus?subtilis)﹑納豆芽孢桿菌(Bacillus?natto)﹑嗜酸乳桿菌(Lactobacillus?acidophilus)﹑乳鏈球菌(Streptococcuslactis)﹑啤酒酵母(Saccharo?cerevisiae)﹑產朊假絲酵母(Candidautilis)﹑沼澤紅假單胞菌﹑曲霉(Asperoillus)。從免疫增強劑方面的研究主要是研究細菌胞內成分和胞外成分。其中脂多糖(LPS)和外膜蛋白(OMP)的報道日益增多,有關于腸炎沙門氏菌脂多糖[1]﹑嗜肺巴氏桿菌外膜蛋白和脂多糖[2]﹑霍亂弧菌脂多糖[3]﹑雞白痢菌脂多糖[4]等方面的研究。無論是OMP還是LPS,大多是一類具有廣泛生物學作用的活性分子,在體內能夠直接刺激免疫活性細胞產生多種細胞因子---—TNF﹑IF﹑CSF等,因而有抗病毒﹑抗感染的作用。

據研究，微生物活性物質主要有：真菌多糖、葡聚糖、脂多糖（LPS）、肽聚糖和肽類物質等。大量的藥理研究試驗證明，這些微生物活性物質不僅能激活T細胞、B細胞、吞噬細胞、自然殺傷細胞（NK）、細胞毒細胞（CTL）和淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）等免疫細胞，還能促進細胞因子生成，作用于補體，對免疫系統發揮多方面的調解作用。研究發現某些生物活性肽可以促進腸道內有益菌的生長，提高消化吸收功能。蛋白質水解產生的某些小肽具有免疫活性作用。小肽（Small?peptides）是一類分子質量較小、構象松散具有多種生物功能的肽。大量的試驗表明：小肽在畜牧養殖中可提高成活率、提高飼料轉換率及促進對飼料中各種礦物質元素的利用率，具有抗菌、免疫、抗氧化作用以及調節肉制品風味等特性。在提高機體免疫的同時，還具有良好的抗病毒活性，并具有低毒和低耐藥性等特點。在臨床使用時，任何給藥途徑均無不良反應；另外，有些微生物活性物質能夠促進養殖動物生長，降低飼料成本，是一種新型、環保、無公害飼料添加劑，有望代替喹乙醇等禁用促生長飼料添加劑，微生物多肽是一種微生物發酵產物，通過生物工程技術可以實現低成本、大規模生產，因此將在生產中使用時顯示出越來越廣闊的前景。

發明內容