[發明專利]恩替卡韋固體分散體及其制劑

有效

• 申請號: 201010599709.X
• 申請日: 2010-12-22
• 公開（公告）號: CN102008447A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發明（設計）人: 熊國裕;吉春
• 申請（專利權）人: 北京凱因科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/522;A61K47/34;A61P31/20;A61P1/16
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技術領域

本發明涉及一種恩替卡韋固體分散體系及含有恩替卡韋固體分散體的一種口服制劑，屬藥物制劑技術領域。

背景技術

恩替卡韋是一種2’-戊環脫氧尿嘌呤核苷類似物，具有極強的抗肝炎病毒能力，化學名為[1s-(1α,3α,4β)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydro-3-(hydroxymethyl)?-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one?monohyxdrate。主要用于治療成人伴有病毒復制活躍和血清轉氨酶持續增高，或肝組織學為活動性病變的慢性乙肝感染。

美國專利US5206244公開了恩替卡韋和其治療乙肝病毒的用途，恩替卡韋具有良好的耐受性，不良反應輕微且具有可逆性。WO98/09964和WO04/052310說明書中公開了恩替卡韋的改進合成方法。中國專利CN1813753B公開了一種低劑量艾替開韋制劑及其應用，05mg或1mg的單位劑量即可起到安全有效的治療乙肝病毒感染的作用。中國專利CN101181224B公開了一種恩替卡韋的固體分散體、其藥物組合物及其制備方法和藥物中的應用，以泊洛沙姆為固體分散體的載體，可以提高恩替卡韋在水中的溶解度，并隨著泊洛沙姆的量增大，恩替卡韋的溶解性也會進一步提高，當恩替卡韋與泊洛沙姆的比例為1:3時，其水中的平均溶出度為83.09%，當恩替卡韋與泊洛沙姆的比例為1:5時，其水中的平均溶出度為850.4%，當恩替卡韋與泊洛沙姆的比例為1:10時，其水中的平均溶出度為90.09%，溶出效果仍不太理想。

發明內容

本發明的目的在于提供一種恩替卡韋固體分散體，本發明所提供的固體分散體，在水中，具有更好的溶出度，而且，載體的用量更少。

本發明中，恩替卡韋固體分散體是由恩替卡韋、載體和吐溫-80組成，其中，所用的載體是選自聚乙二醇或/和泊洛沙姆，其中聚乙二醇可以是聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。

本發明中，恩替卡韋固體分散體各組分的重量配比組成為：恩替卡韋1重量份，載體3-8重量份，吐溫-80?0.01-0.1重量份。

本發明中，所用的恩替卡韋，包括恩替卡韋鹽或酯或其異構體，鹽可以是有機酸鹽或無機酸鹽，或者是恩替卡韋的鉀、鈉鹽。

本發明的再一目的在于提供制備本發明所述恩替卡韋固體分散體的方法，具體包括：取恩替卡韋和處方量的吐溫-80，溶于適當溶媒中，將其加入到熔融的載體中，充分攪拌均勻，干燥，粉碎，過篩，即可得到本發明恩替卡韋固體分散體。

本發明固體分散體中還可以包含各種賦形劑，如惰性填料。惰性填料適宜是水溶性的，其中優選為是乳糖，尤其是乳糖-水合物，惰性填料如乳糖的加入可以降低固體分散體中載體如泊洛沙姆的熔點。加入惰性填料對有效成分分散于固體分散相中獲得的溶解度沒有不良影響，然后它可以顯著改善總體的制劑成型性能，并形成一種適于制備片劑的微細粉末狀物，惰性填料的適宜用量為總重量的3%-35%。

在本發明中，溶解恩替卡韋所用溶媒可以使甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮或水中的任意一種或其組合，優選為無水乙醇。

本發明中，所用的干燥方法，可以是在攪拌均勻后，先減壓濃縮除去有機溶劑，然后真空干燥；或者也可以是將攪拌混勻的分散體系至不銹鋼平板盤中，再放入真空干燥箱中進行干燥。將干燥后的分散體粉碎，根據所需粉體大小，過不同孔徑的篩，可以用60-100目的篩。

本發明的還一目的在于提供一種恩替卡韋固體口服制劑，本發明固體口服制劑含本發明恩替卡韋固體分散體和制藥上可接受的藥用賦形劑。

適宜的賦形劑可以是選自填充劑、粘合劑、矯味劑、甜味劑、潤滑劑、食用色素中的一種或多種。

其中，適宜的填充劑可以使甘露醇、糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、糊精、淀粉、食用纖維素中的一種或多種，填充劑的量在單元制劑中的重量占單元制劑總重量的10%-50%。

粘合劑可以是：無水乙醇、不同濃度的乙醇溶液、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、糖或多元醇的乙醇溶液、甘氨酸中的一種或多種，粘合劑的量在單元制劑中的重量占制劑單元總重量的1%%-10%。

甜味劑可以是：蛋白糖、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、糖精鈣、環乙烷氨基磺酸、環乙烷氨基磺酸鈉、環乙烷氨基磺酸鉀、天冬酰胺、甘草甜素、醇糖中的一種或多種，甜味劑的量在單元制劑中占單元制劑重量的0.5%-5%。

潤滑劑可以是硬脂酸鎂或微分硅膠，潤滑劑的量在制劑單元中占制劑單元總重量的0.1%-2%。