[發(fā)明專利]一種溴甲納曲酮的質(zhì)量檢測(cè)方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010594772.4
• 申請(qǐng)日: 2010-12-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102565205A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 易崇勤;王振國(guó);郭欲曉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北大方正集團(tuán)有限公司;方正醫(yī)藥研究院有限公司;北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): G01N30/02
• 分類號(hào): G01N30/02
• 代理公司: 北京君尚知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11200
• 代理人: 李稚婷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種溴甲納曲酮質(zhì)量控制方法，屬于化學(xué)藥物分析技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

溴甲納曲酮(甲基納曲酮，MNTX)是一種選擇性μ阿片受體拮抗劑，作為一種季銨鹽，限制了溴甲納曲酮通過(guò)血腦屏障的能力，使溴甲納曲酮作為一種外周作用阿片受體拮抗劑，如作用于胃腸道組織中，因此減少了阿片類藥物的便秘作用，同時(shí)不影響阿片類藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的的鎮(zhèn)痛作用。

溴甲納曲酮有以下特點(diǎn)：1)作用于外周μ受體，并不激活中樞阿片受體，可能是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗；2)安全，一系列試驗(yàn)均沒(méi)發(fā)現(xiàn)其有嚴(yán)重毒副作用，常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹痛、腹瀉、胃腸脹氣及眩暈；3)作用快，數(shù)分鐘可起效；4)治療便秘比大便通瀉劑和軟化劑療效好；5)作用途徑不唯一，可直接與胃腸道上阿片受體結(jié)合起效，也可經(jīng)血液分布全身與阿片受體結(jié)合，因此，溴甲納曲酮不僅可治療阿片類藥物的胃腸副作用，也可治療胃腸外不良反應(yīng)；6)不通過(guò)血腦屏障，不減弱阿片劑的中樞鎮(zhèn)痛作用。

溴甲納曲酮的化合物名稱為：溴化-17-(環(huán)丙基甲基)-4，5α-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃，其結(jié)構(gòu)式如下：

中國(guó)專利200680022957.X公開(kāi)了一種溴甲納曲酮的高效液相色譜測(cè)定方法和測(cè)定條件，該方法和條件主要是用于S異構(gòu)體的測(cè)定，對(duì)于溴甲納曲酮的有關(guān)物質(zhì)(即雜質(zhì))的檢查和含量測(cè)定目前還沒(méi)有公開(kāi)的文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種溴甲納曲酮產(chǎn)品的質(zhì)量檢測(cè)方法。本發(fā)明的溴甲納曲酮質(zhì)量檢測(cè)方法采用高效液相色譜法(HPLC)，適用于溴甲納曲酮合成工藝過(guò)程中的有關(guān)物質(zhì)的檢查和含量測(cè)定。并且根據(jù)本發(fā)明的質(zhì)量檢測(cè)方法制定了溴甲納曲酮的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

本發(fā)明的檢測(cè)方法能夠?qū)︿寮准{曲酮有關(guān)物質(zhì)(包括合成過(guò)程中引入的雜質(zhì)、溴甲納曲酮降解產(chǎn)物和未反應(yīng)的原料)實(shí)現(xiàn)有效監(jiān)控，方法精確度高、專屬性強(qiáng)。對(duì)雜質(zhì)限度按藥品注冊(cè)管理辦法及其它相關(guān)指導(dǎo)原則嚴(yán)格控制，用以提高藥品使用的安全性。

本發(fā)明的高效液相色譜條件為：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.1-0.2％三氟乙酸溶液-甲醇(體積比70-80∶20-30)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm。

上述HPLC檢測(cè)方法，所用三氟乙酸溶液的濃度優(yōu)選為0.15％；流動(dòng)相中三氟乙酸溶液與甲醇的體積比優(yōu)選為78∶22。

上述HPLC檢測(cè)方法，流速優(yōu)選為1mL/min，柱溫一般為30℃。

本發(fā)明的高效液相色譜法測(cè)定溴甲納曲酮有關(guān)物質(zhì)的進(jìn)一步的具體測(cè)定方法如下：：

取待測(cè)樣品，加流動(dòng)相配制為1-2mg/ml的供試品溶液；

取供試品溶液稀釋100倍作為對(duì)照溶液1；

稱取鹽酸納曲酮對(duì)照品適量，加流動(dòng)相制成0.004-0.008mg/ml的溶液作為對(duì)照溶液2；

高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄V?D)測(cè)定：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.15％三氟乙酸溶液-甲醇(體積比78∶22)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm，理論板數(shù)按溴甲納曲酮峰計(jì)算不低于3000；

量取供試品溶液與對(duì)照溶液1、2，分別注入液相色譜儀進(jìn)行檢測(cè)；

溴甲納曲酮有關(guān)物質(zhì)的含量標(biāo)準(zhǔn)為：供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，已知雜質(zhì)鹽酸納曲酮的量不得超過(guò)樣品的0.4％；單個(gè)未知雜質(zhì)不得超過(guò)樣品的0.1％；各雜質(zhì)總和不得超過(guò)樣品的1％。

本發(fā)明測(cè)定待測(cè)樣品中溴甲納曲酮含量的高效液相色譜法的具體色譜條件如上所述，供試品及對(duì)照溶液的配制如下：

取待測(cè)樣品，加流動(dòng)相配制為1-2mg/ml的供試品溶液；

稱取溴甲納曲酮純品(對(duì)照品)，加流動(dòng)相配制為1-2mg/ml的溶液作為對(duì)照品溶液。

量取供試品溶液與對(duì)照品溶液，分別注入液相色譜儀進(jìn)行檢測(cè)，按外標(biāo)法計(jì)算含量。

本發(fā)明確定了溴甲納曲酮產(chǎn)品中有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法，并進(jìn)行了詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證。方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明，該方法能有效檢出合成起始原料、合成副產(chǎn)物、及溴甲納曲酮的強(qiáng)制降解產(chǎn)物，從而對(duì)合成過(guò)程引入的雜質(zhì)及其降解產(chǎn)物均能實(shí)現(xiàn)有效監(jiān)控，方法精確度高、專屬性強(qiáng)。對(duì)雜質(zhì)限度按藥品注冊(cè)管理辦法及其它相關(guān)指導(dǎo)原則嚴(yán)格控制，用以提高藥品使用的安全性。

此外，本發(fā)明對(duì)HPLC法測(cè)定溴甲納曲酮含量的方法也進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果表明所建立的方法的專屬性強(qiáng)，精密度良好，所測(cè)得結(jié)果準(zhǔn)確可靠，可用于溴甲納曲酮的含量測(cè)定。

附圖說(shuō)明