[發明專利]一種溴甲納曲酮的制備方法

有效

• 申請號: 201010594715.6
• 申請日: 2010-12-17
• 公開（公告）號: CN102558188A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 易崇勤;王振國;郭欲曉;謝小飛
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;方正醫藥研究院有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D489/08
• 分類號: C07D489/08
• 代理公司: 北京君尚知識產權代理事務所(普通合伙) 11200
• 代理人: 李稚婷

技術領域

本發明涉及溴甲納曲酮的合成方法，屬于化學藥物合成技術領域。

背景技術

溴甲納曲酮(甲基納曲酮、MNTX)是一種選擇性μ阿片受體拮抗劑，作為一種季銨鹽，限制了溴甲納曲酮通過血腦屏障的能力，使溴甲納曲酮作為一種外周作用的阿片受體拮抗劑，作用于如胃腸道組織中，因此，溴甲納曲酮減少了阿片類藥物的便秘作用，而不影響阿片類藥物對中樞神經系統的鎮痛作用。

溴甲納曲酮有以下特點：1)作用于外周的μ受體，并不激活中樞神經系統的阿片受體，可能起競爭性拮抗作用；2)安全，一系列試驗均沒發現其有嚴重毒副作用，常見不良反應為腹痛、腹瀉、胃腸脹氣及眩暈；3)作用快，數分鐘即可起效；4)治療便秘比大便通瀉劑和軟化劑療效好；5)作用途徑不唯一，可直接與胃腸道上的阿片受體結合起效，也可經血液分布全身與阿片受體結合。因此，溴甲納曲酮不僅可治療阿片類藥物的胃腸副作用，也可治療胃腸外不良反應；6)不通過血腦屏障，不減弱阿片劑的中樞鎮痛作用。

溴甲納曲酮的化合物名稱為溴化-17-(環丙基甲基)-4，5α-環氧-3，14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃，結構式如下：

美國專利US4176186公開的溴甲納曲酮的合成路線為：

鹽酸納曲酮與氨水反應獲得納曲酮堿，再與溴甲烷進行溴甲基化反應，得到產品溴甲納曲酮。在US4176186實施例5中具體公開了溴甲納曲酮的如下制備方法：向反應器中加入50ml無水丙酮、0.5ml二甲基甲酰胺，混合，加入2.5g(7.35mmol)納曲酮堿，加入4.25g(44.8mmol)溴甲烷，室溫密閉反應21天，反應完成后，減壓濃縮反應液，得反應產物溴甲納曲酮。

該方法的缺點是：作為疏質子偶極溶劑的二甲基甲酰胺的量過少，只占溶劑系統的1％，納曲酮堿不能完全溶于溶劑中，導致反應不完全。

中國專利200380102817.X公開了制備叔-N-取代的嗎啡喃生物堿的季衍生物的方法，該方法包括使叔N-取代的嗎啡喃生物堿底物與甲基溴在無水溶劑系統中接觸，其中所述溶劑系統包括選自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺和其混合物的疏質子偶極溶劑，該疏質子偶極溶劑構成溶劑系統的至少25％。在中國專利200380102817.X的實施例3中公開的技術方案是作為疏質子偶極溶劑的二甲基甲酰胺在反應中做為溶劑系統。該方法的缺點是：作為疏質子偶極溶劑的二甲基甲酰胺的量過多，首先是成本過高，二甲基甲酰胺的價格遠遠高于丙酮的價格，使得該方法不適于工業應用；其次是二甲基甲酰胺的沸點高，不容易從終產物中除去，從終產物中除去二甲基甲酰胺需要較高的溫度和能量，對終產物的質量有很大的影響。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的溴甲納曲酮合成方法，要求該合成方法操作簡單，反應條件溫和，成本低，反應完全，得率高，適合于工業化大生產。

本發明的技術方案如下：

一種溴甲納曲酮的制備方法，包括使納曲酮堿與溴甲烷在無水溶劑系統中接觸，其中所述溶劑系統中含有10～16％(體積百分比)的疏質子偶極溶劑。

上述制備方法，所述疏質子偶極溶劑選自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺中的一種或多種，優選二甲基甲酰胺(DMF)。

上述制備方法，所述疏質子偶極溶劑占所述溶劑系統的比例優選為11～12％。

上述制備方法，除疏質子偶極溶劑外，所述溶劑系統中的其他溶劑例如無水丙酮、無水二氫呋喃等。

上述制備方法，納曲酮堿與溴甲烷優選在無氧條件下進行反應，例如在氮氣的保護下使納曲酮堿與溴甲烷在無水溶劑系統中接觸。

本發明的溴甲納曲酮的制備方法，當所述疏質子偶極溶劑為二甲基甲酰胺時，進一步優選，二甲基甲酰胺的量與納曲酮堿的量的比例為2～2.5mL∶1g，更優選為2mL∶1g。

上述制備方法，使納曲酮堿與溴甲烷在無水溶劑系統中接觸的具體方式可以是：氮氣保護下，在反應器中加入納曲酮堿、無水丙酮、疏質子偶極溶劑和溴甲烷，然后室溫下(通常為25℃)密閉反應21天。反應完成后減壓濃縮反應液至干，加入丙酮洗滌后抽濾，濾餅真空干燥，得溴甲納曲酮。

本發明的溴甲納曲酮制備方法的優點是：

(1)操作簡單，反應條件溫和。本發明溴甲納曲酮的合成方法，只需要在常溫常壓下進行反應，反應條件溫和。