[發明專利]一種雙模分子影像探針

有效

• 申請號: 201010592627.2
• 申請日: 2010-12-17
• 公開（公告）號: CN102558291A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 霍天龍;杜湘珂;李天然;權光南;魏正茂
• 申請（專利權）人: 北京大學人民醫院
• 主分類號: C07K1/113
• 分類號: C07K1/113;G01N33/68
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;任鳳華

技術領域

本發明涉及一種雙模分子影像探針。

背景技術

分子影像學(Molecular?Imaging)是分子生物學、藥物化學和影像技術交叉和融合的前沿學科，它立足于從細胞和分子水平顯示病變，是一種特異性的、全新的活體(in?vivo)顯像方法。分子影像學可使我們從整體上了解疾病的發生、發展和轉歸，在原位揭示生化改變，減少有創的檢查，對疾病進行早期檢測、鑒別定性以及治療評價。

分子影像學的內涵決定了其必定能在諸如腫瘤的早期診斷和鑒別定性方面發揮不可替代的作用。根治腫瘤的關鍵在于早期診斷。腫瘤的發生、發展伴隨著多種基因和分子改變，最先發生改變的是腫瘤的分子標志物，如細胞表面受體、酶或信號分子等。分子影像學的任務就是利用分子生物學的基礎研究成果，圍繞病變發生發展過程中相關分子，構建特異性分子探針，用影像手段進行分子水平成像，從而達到早期診斷和鑒別定性的目的。

分子成像的核心是構建靶向性分子探針(molecular?imaging?probe)。分子探針一般結構為：顯像部分(順磁性的金屬離子/MR成像、放射性標記物/核醫學成像、熒光物質/光學成像)+螯合劑/雙功能連接劑(包括為DTPA、DOTA、NOTA、MAG3、HYNIC等)+特異性分子(如多肽、抗體、其他特異性分子等)。

能與腫瘤靶標特異性結合的分子是靶向分子探針構建的關鍵，以特異性分子為基礎，可構建針對腫瘤的特異性探針。與正常組織和細胞相比，腫瘤狀態下某些受體含量異常增多，因此可作為腫瘤特異性標記物進行特異性分子成像。常見的受體包括整合素(αvβ3)受體、生長抑素受體、葉酸受體、轉鐵蛋白受體、葡萄糖受體、Her-2/neu受體、多巴胺受體、蛙皮素受體等。其中生長抑素受體和整合素受體αvβ3應用最多。

生長抑素受體

生長抑素是一種存在于人腦、下丘腦、胃腸、胰腺等部位內分泌細胞中的活性多肽，具有廣泛的生理作用，可抑制生長激素、消化道激素(胃泌素、胰液素、縮膽囊素、胰酶泌素、胰高糖素、胰島素及血管活性腸肽等)及胃酸分泌等分泌，降低臟器的血流量，對腸系膜動脈有較強的收縮作用，從而減少門靜脈回流血量，降低門靜脈壓力，故可用來治療內分泌疾病、頑固性腹瀉、急、慢性胰腺炎、胃腸瘺和胰腺瘺管、消化道潰瘍和糜爛性胃炎并出血、腫瘤及食管靜脈曲張破裂出血等各種疾病。

生長抑素的發現是在1973年，當時Brazeau等從羊下丘腦分離和提純了一種多肽，結構為H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH。研究發現，在1×10^-9M水平，該物質就可以在體外抑制免疫反應大鼠或人生長激素的分泌，在大鼠體內也有類似的效應，按此結構合成的復制品也具有相同的生物活性，這就是天然的、具有14個氨基酸殘基的生長抑素-14(SST-14)。以后又發現了含有28個氨基酸殘基的另一種天然生長抑素-28(SST-28)。SST-28是SST-14的前體，生長抑素-28的前體，具有120個或更多的氨基酸殘基，稱為前體原。

長抑素被被發現后就作為治療用藥，逐步應用于臨床。然而，這種天然的14肽生長抑素受肽酶的作用，半衰期過短(1～3分鐘)，特異性不高，藥價昂貴，只能靜脈不間斷給藥，否則會出現反跳性高分泌現象。以上缺點制約了該藥在臨床上的廣泛應用，為此1982年人工合成了一種生長抑素類似物SMS201-995，即奧曲肽(Octreotide)，其結構如圖3。

奧曲肽是一種由8個氨基酸組成的多肽，結構中保留了14肽的主要功能基團(黑色實心)，并將其中的色氨酸改造為右旋色氨酸，而且N端的右旋苯丙氨酸以及C端的蘇氨酸具有抵御代謝酶的降解作用，因而不但保留了天然生長抑素的藥理學活性，且特異性更高，作用更強，比天然生長抑素(sst-14)作用強30倍以上，半衰期增長至90分鐘，不良反應少，使用更方便，可靜脈、皮下或肌肉注射，即使長期使用停藥后也不發生“反跳”現象，在臨床應用迅速普及。

此外，Octroetide有抗血管生成作用，可以抑制裸鼠人肝移植瘤的生長。Octroetide在(0.25，0.5，1.0，2.0and?4.0mg/L)濃度下，均可明顯誘導肝癌細胞(HepG2，SMMC-7721)凋亡。有證據表明，Octreotide通過激活SSTR2受體來促進人促生長激素腫瘤細胞凋亡。