[發明專利]桂哌齊特酸加成鹽及其制備方法

有效

• 申請號: 201010590132.6
• 申請日: 2010-12-16
• 公開（公告）號: CN102060808A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發明（設計）人: 關屹;閆冬
• 申請（專利權）人: 沈陽億靈醫藥科技有限公司;關屹
• 主分類號: C07D295/185
• 分類號: C07D295/185;C07C59/105;C07C59/245;C07C309/08;C07C309/04;C07C309/29;C07C55/07;A61K31/496;A61P9/00;A61P9/08;A61P7/02
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及桂哌齊特藥用鹽及其制備方法、劑型和用途。

背景技術

心腦血管疾病是心血管疾病和腦血管疾病的總稱。心血管疾病以冠心病為主，可表現為隱性心臟病、心絞痛、心肌梗死、心肌硬化和心源性猝死等多種形式；腦血管病則是指由腦血管破裂出血或血栓形成引起的以腦部出血性或缺血性損傷癥狀為主要臨床表現的一組疾病，嚴重者可發生意識障礙和肢體癱瘓，是造成死亡和殘疾的主要病種。及早、有效地治療心腦血管疾病，減少患者的死亡率和致殘率是十分重要的。所以選擇有效而安全的治療藥物是臨床醫生面臨的重要課題。國外研制的馬來酸桂哌齊特由于療效確切，不良反應小，在歐洲、日本等發達國家廣泛應用。

馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止Ca²⁺跨膜進入平滑肌細胞內，使血等平滑肌松馳，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，阻止血管痙攣，降低血管阻力，增加血流量。馬來酸桂哌齊特注射液最早由法國Sanofi-Anentis公司研發，在歐美及日本已廣泛應用，于1992年曾獲準進口我國，北京四環制藥有限公司在2002年成功開發馬來酸桂哌齊特注射液并在國內上市。

由于馬來酸桂哌齊特原料藥及注射液對光照極其敏感，光穩定性差，儲藏時需要避光、密閉保存，給藥品的生產、儲存、運輸和使用帶來了極大不便，同時也給臨床安全用藥帶來隱患。根據以上缺點，車馮升在中國申請發明專利“桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方法”(申請號200710096248.2)主要公開了桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方法，其中要求保護的11種桂哌齊特新藥用鹽與馬來酸桂哌齊特相比優選甲磺酸鹽和磷酸鹽尤其是甲磺酸鹽。

發明內容

為了克服馬來酸桂哌齊特光不穩定的缺點以及擴大新的藥用鹽的范圍，本發明人進行了大量的研究工作，排除已申請專利的11種有機酸和無機酸，對葡萄糖酸、蘋果酸、羥基甲磺酸、羥基乙磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、戊二酸、羥萘甲酸、乳酸、乳糖酸、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、琥珀酸、單寧酸、藻酸、水楊酸、果膠酸、苦味酸等20余種有機酸與桂哌齊特進行加成反應，并對各個藥用鹽的理化性質和制劑的穩定性進行了系統的研究。實驗研究表明葡萄糖酸、羥基甲磺酸、蘋果酸、羥基乙磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸7種有機酸能與桂哌齊特形成鹽，優選葡萄糖酸。

本發明的目的是提供一種制備桂哌齊特葡萄糖酸鹽、蘋果酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽的方法。

本發明桂哌齊特藥用鹽的制備方法為：將桂哌齊特先溶解到乙醇(甲醇、THF、乙酸乙酯等)有機溶劑中，強烈攪拌下滴加計算量的上述有機酸。其中，桂哌齊特和有機酸的摩爾比例為1∶1～1∶5，優選1∶1。成鹽pH值控制在1-4左右，然后加入弱極性有機溶劑(乙醚、石油醚等)使鹽析出，過濾，得到桂哌齊特藥用鹽。

本發明的另一目的是提供一種以水溶解性好，穩定性好的桂哌齊特藥用鹽為主藥，加適當輔料制成的藥物制劑，按桂哌齊特計每個制劑單元含10～300mg活性成分。

桂哌齊特藥用鹽為主藥的制劑可以制成腸胃外給藥和口服給藥兩類劑型，優選腸外給藥如注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末。注射液俗稱“水針”，系將藥物配制成溶液(水性或非水性)、懸液或乳濁液，裝入安瓿或多劑量容器中而成的制劑。主要是根據藥物的性質與醫療的要求來決定的。一般水溶性藥物要求在注射后達到速效，故多配成水溶液或水的復合溶液(如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等)。注射用無菌粉末俗稱“粉針劑”。某些藥物穩定性較差，制成溶液后易于分解變質。這類藥物一般可采用無菌操作法，將供注射用的滅菌粉狀藥物裝人安瓿或其他適宜容器中，臨用時用適當的溶媒溶解或混懸。

本品制成注射劑的溶劑包括水性溶劑和非水性溶劑。水性溶劑最常用的為注射用水。非水性溶劑常用的為植物油，常用的有大豆油、芝麻油、茶油等，主要為供注射用大豆油。根據藥物的性質可以加入適當的附加劑，如增溶劑(吐溫-80、膽汁、甘油等)、助溶劑(有機酸及其鈉鹽、酰胺與胺類)、助懸劑(吐溫-80、司盤-85、普流羅尼F-68，羧甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、甘露醇、山梨醇、單硬脂酸鋁、硅油等)、乳化劑(卵磷脂、豆磷脂、普流羅尼F-68、氧乙烯丙烯聚合物等)、抗氧劑(焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、抗壞血酸等)、pH值調節劑(鹽酸、硫酸、枸櫞酸、氫氧化鈉(鉀)、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等)、等滲調節劑(葡萄糖、氯化鈉、磷酸鹽、枸櫞酸鹽等)、抑菌劑(苯甲醇、苯酚、對羥基苯甲酸甲酯、三氯化醇等)。