[發(fā)明專利]瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體固體制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010578132.4
• 申請日: 2010-12-02
• 公開（公告）號: CN102028658A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陶靈剛
• 申請（專利權(quán)）人: 陶靈剛
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K9/00;A61K9/16;A61K9/20;A61K31/505;A61K31/685;A61P9/00
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體固體制劑及其制法，特別涉及一種無定形瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體固體制劑及其制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

心血管疾病是一類嚴重危害人類健康的疾病，近年來，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率和死亡率始終高居不下，是目前人類的頭號殺手。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界每年大約有1500萬人死于心腦血管疾病。在我國隨著人民生活水平的提高，老年人口的增長(目前60歲以上的老齡人口已經(jīng)占全國人口的10.7％，達1.3億之多)。生活節(jié)奏的加快，飲食習(xí)慣也向高熱、高脂化發(fā)展。冠心病(CHD)、高血壓、心絞痛、高血脂等循環(huán)系統(tǒng)疾病和發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢，在城市已經(jīng)位居首位，而在占全國人口的70％的農(nóng)村地區(qū)，心腦血管疾病也躍居第三位，其發(fā)病率高達8％，死亡率約占總死亡率的50％。

研究資料表明，高膽固醇癥和脂代謝異常是導(dǎo)致心血管疾病的主要因素。其中高膽固醇是發(fā)生冠心病和高血壓的主要危險因素；血脂代謝異常不僅與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有密切的關(guān)系，而且對冠心病急性事件及不穩(wěn)定型心絞痛，急性心肌梗塞和冠脈猝死)的發(fā)生起重要作用。

瑞舒伐他汀鈣(Rosuvastain?Calcium)是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑是轉(zhuǎn)變3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A為甲戊酸鹽-膽固醇的前體-的限速酶。瑞舒伐他汀鈣的主要作用部位是肝-降低膽固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀鈣增加了肝LDL細胞表面受體數(shù)目，促進LDL的吸收和分解代謝，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的總數(shù)。瑞舒伐他汀鈣由日本鹽野義(大阪Shionogi公司)研制開發(fā)，屬于合成類他汀藥物，1998年4月轉(zhuǎn)讓給英國阿斯利康公司(AstraZeneca)。2000年12月阿斯利康將瑞舒伐他汀鈣的商品名定為“可定”(Crestortm)，次年2001年4月日本首先上市，2002年在荷蘭上市，2003年8月在美國獲得批準，由此成為進入市場的第七個他汀類藥物。主要用于治療原發(fā)性、家族性高膽固醇血癥和混合型脂質(zhì)異常血癥，并且臨床試驗結(jié)果表明：其降低LDL-C及升高HDL-C的作用優(yōu)于已上市的其他各他汀類藥物。

瑞舒伐他汀鈣也存在缺陷，例如在較高溫度或較高濕度環(huán)境中，容易降解，形成的主要產(chǎn)物為(3R，5S)內(nèi)酯降解產(chǎn)物和氧化產(chǎn)物，從而造成配制產(chǎn)品操作困難，且制備得到的藥物組合物達不到儲存期的要求。這種不穩(wěn)定性是由其結(jié)構(gòu)本身所決定的，瑞舒伐他汀鈣分子中庚烯酸鏈上的β，δ-羥基非常不穩(wěn)定，其中，碳-碳雙鍵相鄰的羥基很容易被氧化成酮官能團，也能夠發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合，生成內(nèi)酯。

因此，要得到一種可供上市銷售的長期穩(wěn)定的瑞舒伐他汀鈣藥物組合物，就必須解決其容易降解的問題。

WO?01/54669公開了一種含有HMGCoA降解酶抑制劑的片劑，該片劑的特征是含有瑞舒伐他汀及藥學(xué)上可接受的鹽和無機多價鹽。該發(fā)明公開了通過在向片劑中加入Mg鹽、Zn鹽、Al鹽等多價鹽提高片劑中主藥的穩(wěn)定性。但其僅通過加入無機多價鹽提高穩(wěn)定性的方法雜質(zhì)含量仍增加較快，且無長效穩(wěn)定性考察。

CN1557319A公開了一種瑞舒伐他汀分散片及其制備方法。該分散片由瑞舒伐他汀鈣和藥用輔料組成，采用濕法制粒壓片制備。本分散片具有釋藥速度快、服用方便、能提高口服瑞舒伐他汀的起效速度和生物利用度。但其制備工藝相對比較繁瑣。

CN200610000665.8公開了一種瑞舒伐他汀軟膠囊及其制備方法。該軟膠囊提高了瑞舒伐他汀的溶出量，提高了藥物療效，但是其工藝也較繁鎖。

CN200780034516.6公開了一種包含無定形瑞舒伐他汀鈣的新型藥物組合物，包含氫氧化鎂和/或乙酸鈣或葡萄糖酸鈣或甘油磷酸鈣或氫氧化鋁作為穩(wěn)定添加劑，以及一種或多種藥用可接受的賦形劑。但是大量的堿性劑的加入并不利于藥物組合物的制劑成型，進入體內(nèi)之后堿性劑還可能導(dǎo)致多種預(yù)料不到的副作用，甚至可能導(dǎo)致生物利用度的降低。

脂質(zhì)體(liposomes)最初是由英國學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層泡囊，每層均為脂質(zhì)的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約4nm，后來將這種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊成為脂質(zhì)體。