[發(fā)明專利]舒林酸類似物的中間體的合成方法與應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010573530.7
• 申請日: 2010-12-03
• 公開（公告）號: CN102030642A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃培強;陳貴陽;危珍;羅世鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 廈門大學(xué)
• 主分類號: C07C69/65
• 分類號: C07C69/65;C07C67/343;C07C57/62;C07C51/353;C07C51/09
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務(wù)所 35200
• 代理人: 馬應(yīng)森

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種舒林酸類似物的中間體，尤其是涉及一種舒林酸中間體5-氟-2-甲基-3-茚乙酸乙酯(5a)和5-氟-2-甲基-3-茚乙酸(5b)的合成方法，及其在合成具有抗癌活性的舒林酸類似物5-氟-2-甲基-1-(4-甲基苯亞甲基)-3-茚乙酸(名為K-80001)、5-氟-2-甲基-1-(4-乙基苯亞甲基)-3-茚乙酸(名為K-80002)和5-氟-2-甲基-1-(4-異丙基苯亞甲基)-3-茚乙酸(名為K-80003)中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

關(guān)于舒林酸(Sulindac)中間體5-氟-2-甲基-3-茚乙酸乙酯(5a)和5-氟-2-甲基-3-茚乙酸(5b)的合成，國內(nèi)外報道較多的是以4-氟苯甲醛為原料(世界專利WO9747295，WO9747303，WO9603987，美國專利US5902827，US5776962，歐洲專利EP508586)。

第一步，在堿性條件下，4-氟苯甲醛(1)與丙酸酐經(jīng)縮合反應(yīng)得對氟-α-甲基肉桂酸(2)；

第二步，對氟-α-甲基肉桂酸在乙醇中用鈀碳催化氫化得對氟-α-甲基氫化肉桂酸(3)；

第三步，在大量多聚磷酸存在下，對氟-α-甲基氫化肉桂酸成環(huán)，得6-氟-2-甲基茚酮(4)；

第四步，6-氟-2-甲基茚酮與氰乙酸在甲苯溶劑中縮合并水解制得5-氟-2-甲基-3-茚乙酸(5b)。該方法的第二步使用固體催化劑——鈀碳，可以循環(huán)回收利用，用量小且可以回收循環(huán)利用；第三步使用多聚磷酸完成傅克反應(yīng)，可避免工業(yè)生產(chǎn)時產(chǎn)生揮發(fā)性的酸性氣體，降低設(shè)備腐蝕和減少大氣污染，只要做好水排放問題就可以最大量的減少環(huán)境污染；但是第四步，反應(yīng)時除了原料還包括乙酸、乙酸銨和甲苯等試劑，且反應(yīng)時間長，資源消耗更多，成本高。

此外，戴立言等人(戴立言，賀電，王曉鐘，陳英奇，合成化學(xué)，2008，76，614-616；高等化學(xué)工程學(xué)報，2009，23，673-678)在合成5-氟-2-甲基-3-茚乙酸上做出如下方法(以對氟氯芐為起始原料)：第一步，在甲醇鈉-甲醇液中，化合物與甲基丙二酸二乙酯縮合，得相應(yīng)的二酯；第二步，二酯在氫氧化鉀溶液中水解，得2-(4-氟芐基)-2-甲基丙二酸；第三步，在無溶劑情況下高溫脫羧，得3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸；第四步，3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸和過量二氯亞砜進行酰氯化，得3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酰氯，接著通過無水三氯化鋁催化分子內(nèi)傅克酰基化反應(yīng)得6-氟-2-甲基茚酮；第五步，6-氟-2-甲基茚酮與氰基乙酸在甲苯溶劑中縮合并水解制得5-氟-2-甲基-3-茚乙酸。但是該方法使用二氯亞砜和三氯化鋁完成傅克反應(yīng)，反應(yīng)時產(chǎn)生揮發(fā)性的酸性氣體，不可避免的腐蝕設(shè)備和造成大氣污染，破壞環(huán)境。

2010年，張曉坤等人報導(dǎo)了一系列舒林酸結(jié)構(gòu)類似和具有抗癌活性的新型藥物分子，其中化合物5-氟-2-甲基-1-(4-異丙基苯亞甲基)-3-茚乙酸(名為K-80003)的抗癌作用效果尤為明顯。實驗表明，當(dāng)這個分子作用于癌細胞中特有的靶分子“tRXRα”蛋白時，不但能夠抑制癌細胞生長，而且還能激活體內(nèi)其他細胞因子殺滅癌細胞。這項目極有可能促生一種低毒副和高療效的抗癌新藥，為癌癥患者帶來新希望。這一研究成果已發(fā)布在《Cell》子刊《Cancer?Cell》上(Cancer?Cell2010，77，560-573)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種舒林酸類似物的中間體5-氟-2-甲基-3-茚乙酸乙酯(5a)和5-氟-2-甲基-3-茚乙酸(5b)的合成方法。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述舒林酸類似物的中間體5-氟-2-甲基-3-茚乙酸乙酯(5a)和5-氟-2-甲基-3-茚乙酸(5b)在制備具有抗癌活性的舒林酸類似物5-氟-2-甲基-1-(4-甲基苯亞甲基)-3-茚乙酸(名為K-80001)、5-氟-2-甲基-1-(4-乙基苯亞甲基)-3-茚乙酸(名為K-80002)和5-氟-2-甲基-1-(4-異丙基苯亞甲基)-3-茚乙酸(名為K-80003)中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述舒林酸類似物的中間體5-氟-2-甲基-3-茚乙酸乙酯(5a)和5-氟-2-甲基-3-茚乙酸(5b)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

本發(fā)明所述舒林酸類似物的中間體5-氟-2-甲基-3-茚乙酸乙酯(5a)和5-氟-2-甲基-3-茚乙酸(5b)的合成路線為：