[發明專利]舒林酸類似物的中間體的合成方法與應用

無效

• 申請號: 201010573530.7
• 申請日: 2010-12-03
• 公開（公告）號: CN102030642A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 黃培強;陳貴陽;危珍;羅世鵬
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C07C69/65
• 分類號: C07C69/65;C07C67/343;C07C57/62;C07C51/353;C07C51/09
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所 35200
• 代理人: 馬應森

1.舒林酸類似物的中間體的合成方法，其特征在于所述舒林酸類似物的中間體5-氟-2-甲基-3-茚乙酸乙酯(5a)和5-氟-2-甲基-3-茚乙酸(5b)的化學結構式為：

其具體步驟為：

1)以4-氟苯甲醛為起始原料，丙酸酐為溶劑，在有機堿或無機鹽作用下與丙酸酐發生珀金反應，得到4-氟-2-甲基肉桂酸；

2)將步驟1)得到的4-氟-2-甲基肉桂酸由5％～20％鈀含量的鈀碳催化，在氫氣氛圍中還原得到3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸；

3)在多聚磷酸作用下，3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸在加熱條件下發生分子內的傅克酰基化反應，形成6-氟-2-甲基茚酮；

4)6-氟-2-甲基茚酮和鹵代乙酸酯在活化的鋅粉作用下，發生雷福爾馬茨基反應，得粗產物后在酸性溶液中消除得到5-氟-2-甲基-3-茚乙酸酯。

2.如權利要求1所述的舒林酸類似物的中間體的合成方法，其特征在于在步驟1)中，所述有機堿為丙酸鈉或丙酸鉀；所述無機鹽為碳酸鉀。

3.如權利要求1所述的舒林酸類似物的中間體的合成方法，其特征在于在步驟1)中，所述有機堿與4-氟苯甲醛的摩爾投料比為1～2∶1，優選投料比為11～1.5∶1；所述無機鹽與4-氟苯甲醛的摩爾投料比為1～2∶1，優選投料比為11～1.5∶1。

4.如權利要求1所述的舒林酸類似物的中間體的合成方法，其特征在于在步驟1)中，所述珀金反應的溫度為100～200℃，優選為135～165℃；4-氟苯甲醛與丙酸酐的摩爾體積比為1∶5～20，優選為1∶10。

5.如權利要求1所述的舒林酸類似物的中間體的合成方法，其特征在于在步驟2)中，所述氫氣氛圍為3～9個標準大氣壓的氫氣氛圍；所述鈀碳是10％鈀含量的鈀碳。

6.如權利要求1所述的舒林酸類似物的中間體的合成方法，其特征在于在步驟3)中，所述多聚磷酸的用量按質量比為3-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸的5～30倍，優選8～10倍。

7.如權利要求1所述的舒林酸類似物的中間體的合成方法，其特征在于在步驟3)中，所述加熱的溫度為55～120℃，優選75～95℃。

8.如權利要求1所述的舒林酸類似物的中間體的合成方法，其特征在于在步驟4)中，所述溴代乙酸酯為C₁～C₁₀脂肪醇酯或C₆～C₁₀酚酯，優選為溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯和溴乙酸芐酯；用來活化鋅粉的試劑采用I₂，CuCl，CuI，(CH₃)₃SiCl或1，2-二溴乙烷；所述6-氟-2-甲基茚酮與鋅粉、鹵代乙酸酯的摩爾投料比為1∶(1～3)∶(1～3)，優選摩爾投料比為1∶(1.2～2)∶(1.1～1.5)；所述反應所用溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、苯或N，N-二甲基甲酰胺，優選溶劑為四氫呋喃、乙醚或甲苯；所述反應的溫度為室溫～150℃，優選反應溫度為35～110℃，反應的時間為1～24h，優選反應時間為1～5h。

9.如權利要求1所述的舒林酸類似物的中間體的合成方法，其特征在于在步驟4)中，所述消除反應所用的酸性條件為酸性溶液，所述酸性溶液選自無機酸、有機酸中的至少一種，所述無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸中的一種；所述有機酸選自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸中的一種，有機酸與無機酸的體積比為0.1～1∶1。

10.如權利要求1～9中任意一條權利要求所述方法合成的舒林酸類似物的中間體在制備抗癌活性舒林酸類似物5-氟-2-甲基-1-(4-甲基苯亞甲基)-3-茚乙酸、5-氟-2-甲基-1-(4-乙基苯亞甲基)-3-茚乙酸或5-氟-2-甲基-1-(4-異丙基苯亞甲基)-3-茚乙酸中的應用。