[發明專利]一種α-酮亮氨酸鈣的合成方法

有效

• 申請號: 201010573206.5
• 申請日: 2010-12-03
• 公開（公告）號: CN102030631A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 錢洪勝;魯國彬;呂叔敏;姜延平;楊芝
• 申請（專利權）人: 浙江新和成股份有限公司
• 主分類號: C07C59/185
• 分類號: C07C59/185;C07C51/09
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所 33206
• 代理人: 張建青

技術領域

本發明涉及醫藥原料，具體地說是一種α-酮亮氨酸鈣的合成方法。

背景技術

α-酮亮氨酸鈣是復方α-酮酸片的主要成分。復方α-酮酸片用于尿毒癥治療，為腎病患者提供必需氨基酸并盡量減少氨基氮的攝入。酮基或羥氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮轉化為氨基酸，因此可減少尿素合成，尿毒癥毒性產物的蓄積也得以減少。

α-酮亮氨酸鈣的結構式如下：

目前α-酮亮氨酸鈣主要有以下幾種合成方法：

(1)J.Org.Chem.1963，28(11)：3088-92以氰乙酸乙酯和異丁醛為起始原料，經Knoevenagel-Cope反應，制得2-亞芐基氰乙酸乙酯，然后經過氧化、水解等過程生成相應的α-酮苯丙氨酸。本路線使用的起始原料氰乙酸乙酯，毒性較大，且反應步驟較長(總共6步)，操作復雜，收率低；氧化過程用到雙氧水，不利于安全生產。

(2)GB1550993和《化工時刊》2007，21(12)：5-8以海因和異丁醛為起始原料，縮合反應，制得5-亞芐基海因，然后經過水解、酸化、成鈣鹽等過程生成相應α-酮亮氨酸鈣。本合成路線相對簡單，反應步驟較短，但5-亞芐基海因的水解難度大，需要大量的堿液，并且反應時間長，條件苛刻，水解收率低。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供了一種原料易得、副反應少、收率高、對環境友好、反應條件溫和易控且適合規模化生產的α-酮亮氨酸鈣的合成方法。

為此，本發明采用的技術方案如下：一種α-酮亮氨酸鈣的合成方法。其步驟如下：以甘氨酸、異丁醛、醋酐和有機堿催化劑為原料，采用一鍋法進行催化環合反應得到4-亞異丁基-2-甲基二氫噁唑酮；所述的4-亞異丁基-2-甲基二氫噁唑酮與氫氧化鈣在管道反應器中開環水解反應得到α-酮亮氨酸鈣。

α-酮亮氨酸鈣的合成路線如下所示：

本發明的原料采用醫藥級甘氨酸，安全無毒，從源頭上控制了產品α-酮亮氨酸鈣的雜質，有利于生產高質量藥品；其它原料異丁醛、醋酐、有機胺均為大宗化學產品，價廉、易購買得到。

本發明通過“一鍋法”反應技術，使甘氨酸和異丁醛、醋酐、有機堿催化劑原位反應得到4-亞異丁基-2-甲基二氫噁唑酮，具有設備投資小、反應易控、收率高的特點；由于酰胺鍵比酯鍵要牢固，因此4-亞異丁基-2-甲基二氫噁唑酮比5-亞芐基海因易于水解，4-亞異丁基-2-甲基二氫噁唑酮的水解不必要在氫氧化鈉條件下反應，在氫氧化鈣存在下就可直接水解反應，利用此特點，使本發明可以采用管道反應器進行水解反應，使4-亞異丁基-2-甲基二氫噁唑酮與氫氧化鈣混合物在管道反應器中快速反應，生成物及時脫離反應體系，有效地控制了生成α-酮亮氨酸鈣的停留時間，減少了副反應的發生，使α-酮亮氨酸鈣得到了一個較高的收率。

本發明的第一步環合反應，反應結束后剩余的醋酐、醋酸、有機堿催化劑蒸出回收，部分可用于套用，不產生廢水；第二步水解反應，在水作為溶劑下反應，綠色環保，不需要中和過量的堿液，產生廢水量少。

由于本發明環合反應采用的催化劑是有機堿催化劑，使用有機堿催化劑的優勢是可以蒸餾回收并套用，降低成本并減少環境污染。

所述的有機堿催化劑有：脂肪叔胺類、脂環叔胺類、芳香叔胺類、雜環胺類；

1)所述的脂肪叔胺類催化劑為：

R₁＝：-CH₃；-CH₂CH₃；-CH₂CH₂CH₃；-CH(CH₃)₂；-CH₂CH₂CH₂CH₃；-CH₂CH(CH₃)₂；-C(CH₃)₃；-CH₂CH＝CH₂；