[發(fā)明專利]一種纈沙坦氨氯地平膠囊及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010562651.1
• 申請日: 2010-11-29
• 公開（公告）號: CN102028686A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 林海平
• 申請（專利權(quán)）人: 林海平
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/41;A61K47/32;A61K47/38;A61K47/04;A61K9/48;A61P9/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種含有纈沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服藥物組合物，是關(guān)于一種纈沙坦和苯磺酸氨氯地平復(fù)方制劑的口服固體制劑的改進技術(shù)。

背景技術(shù)：

高血壓發(fā)病率高居不下，全球約有十億高血壓患者。血壓不能控制在目標(biāo)值的范圍內(nèi)，可誘發(fā)心血管疾病、腎病和代謝疾病。控制血壓水平可有效降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率。雖然目前上市了各種高血壓治療藥物，但仍有40％～80％的高血壓患者不能達到規(guī)定的血壓控制目標(biāo)值，主要原因是患者依從性不好或用藥不充分。現(xiàn)行的治療指南均推薦使用復(fù)方制劑，以快速有效地控制血壓。

鈣拮抗劑氨氯地平和腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑纈沙坦已廣泛用于高血壓治療，兩者合用或分別與其他降壓藥合用均是安全的，兩者均可改善高血壓患者的心腦血管和腎功能。兩種作用機理不同的降壓藥物聯(lián)合用藥，可獲得較好的降壓效果，而不增加其不良反應(yīng)。復(fù)方制劑服用方便，提高了長期服藥的順應(yīng)性，并可改善心血管系統(tǒng)和腎功能。

制備纈沙坦氨氯地平復(fù)方制劑的現(xiàn)有技術(shù)是2006年諾華公司在中國申請的發(fā)明專利《纈沙坦和氨氯地平的固體制劑及其制備方法》，專利公開號為CN101237859A，公開了纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑單層片和雙層片制備工藝。但該工藝過程復(fù)雜，單層片需將原輔料混合均勻后先壓實再碾磨，且僅限于纈沙坦和氨氯地平低劑量的復(fù)方片劑；高劑量的纈沙坦和氨氯地平復(fù)方片劑需采用雙層片工藝，需要特殊的雙層壓片機，將纈沙坦和氨氯地平分別制粒后制備成雙層片。雙層片的壓片工藝不屬于常規(guī)的壓片工藝，需要雙層片壓片機，而目前國內(nèi)一般的制藥企業(yè)不具備該種制藥設(shè)備。該專利申請未涉及用常規(guī)制劑設(shè)備制備纈沙坦和苯磺酸氨氯地平膠囊的技術(shù)。

我們在研究中發(fā)現(xiàn)，苯磺酸氨氯地平單方片劑和膠囊的溶出度均較高，接近完全溶出。但當(dāng)纈沙坦和苯磺酸氨氯地平以一定比例混合尤其以高劑量混合后裝入膠囊，在溶出介質(zhì)中膠囊殼崩解后，纈沙坦和苯磺酸氨氯地平黏結(jié)成硬塊，釋出緩慢；即使是分別制成顆粒混合后依然不能解決崩散和溶出問題。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種生產(chǎn)工藝簡便、不需要特殊工藝和設(shè)備、吸收快、生物利用度高的纈沙坦氨氯地平膠囊。

由于纈沙坦和苯磺酸氨氯地平以一定比例混合后尤其以高劑量混合后，在溶出介質(zhì)中變粘，不易崩散和溶出，本發(fā)明的解決方案是采用適用于本劑型的輔料及其用量。

本發(fā)明所述的纈沙坦氨氯地平膠囊是由高劑量的纈沙坦和苯磺酸氨氯地平、崩解劑交聚維酮、填充劑微晶纖維素、潤滑劑二氧化硅組成。

本發(fā)明所述的纈沙坦氨氯地平膠囊是由高劑量的纈沙坦和苯磺酸氨氯地平組成，纈沙坦的劑量為160mg～320mg，苯磺酸氨氯地平的劑量為5mg～10mg(以氨氯地平計)；本發(fā)明所述的纈沙坦氨氯地平膠囊所含的崩解劑為交聚維酮，以重量百分?jǐn)?shù)計為12％～16％；本發(fā)明所述的纈沙坦氨氯地平膠囊所含的潤滑劑為二氧化硅，以重量百分?jǐn)?shù)計為0.1％～0.3％；本發(fā)明所述的纈沙坦氨氯地平膠囊所含的填充劑為微晶纖維素，以重量百分?jǐn)?shù)計為10％～40％。

本發(fā)明中的崩解劑為交聚維酮。交聚維酮是水不溶性的，可迅速表現(xiàn)出高的毛細血管活性和優(yōu)異的水化能力，幾乎無凝膠的傾向。本發(fā)明中聚維酮與纈沙坦的最佳重量比為1∶3～1∶4。

本發(fā)明纈沙坦氨氯地平膠囊的制備方法是：纈沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素、交聚維酮、二氧化硅分別過80目篩，備用；將苯磺酸氨氯地平、交聚維酮、微晶纖維素、纈沙坦、二氧化硅依次加入混合機中，充分混勻；調(diào)節(jié)裝量，將混合均勻的物料裝入膠囊中。

本發(fā)明中，崩解劑與纈沙坦氨氯地平膠囊的溶出度密切相關(guān)。在本發(fā)明的處方研究中發(fā)現(xiàn)，制劑中常用的崩解劑羧甲基淀粉鈉和羥丙基纖維素，不管是采用原輔料制粒后裝膠囊(包括原輔料粉末完全混合后制粒、纈沙坦和苯磺酸氨氯地平分別制粒)還是原輔料粉末混勻后直接裝膠囊，均不能使纈沙坦氨氯地平膠囊中纈沙坦和氨氯地平的溶出度達到設(shè)計要求。以下列舉粉末混勻直接裝膠囊的試驗方法。

試驗方法：按表1設(shè)計的處方量分別稱量原輔料，混勻，填充膠囊。以pH6.8磷酸鹽緩沖液1000ml為溶出介質(zhì)，75轉(zhuǎn)/分鐘，采用漿法，將樣品裝入沉降籃，45分鐘取樣測定各處方溶出度。其中的一組數(shù)據(jù)結(jié)果見表1。