[發(fā)明專利]菠蘿花堿在制備抗自身免疫病和抗移植排斥疾病藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010562285.X
• 申請日: 2010-11-26
• 公開（公告）號: CN102008468A
• 公開（公告）日: 2011-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張衛(wèi)東;于益芝;張壽德;戴先坤;曹雪濤;蘇娟;李江燕;沈云亨;單磊
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: A61K31/435
• 分類號: A61K31/435;A61P37/00;A61P37/06;A61P5/16;A61P3/10;A61P1/16;A61P1/00;A61P1/04;A61P11/00;A61P13/12;A61P17/00;A61P25/00;A61P27/02
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物。具體涉及制備新適應(yīng)證的藥物，尤其涉及菠蘿花堿在制備抗自身免疫病和抗移植排斥疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

現(xiàn)有的免疫抑制劑主要有環(huán)孢素A(CsA)、腎上腺皮質(zhì)激素、雷帕霉素等，它們大多具有明顯的不良反應(yīng)，如腎毒性以及對細胞的非特異性等，而且價格高，增加患者經(jīng)濟負擔(dān)。如何利用中藥及其有效成分預(yù)防和治療自身免疫病和移植排斥是中藥現(xiàn)代化研究的重要方向之一。

菠蘿花堿是一種生物堿類物質(zhì)，來源于紅菠蘿花。

目前已發(fā)現(xiàn)紅菠蘿花具有治療產(chǎn)后少乳、體虛、久病虛弱、頭暈、貧血，且有滋補強壯作用。

樹突狀細胞(Dendritic?cells，DC)是目前已知的機體中功能最強的抗原提呈細胞，能有效激活初始T細胞增殖分化，調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答細胞和適應(yīng)性免疫應(yīng)答細胞的功能，在免疫應(yīng)答中起主要的作用。而實驗性自身免疫性腦脊髓膜炎(EAE)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)和心臟移植排斥等都是典型的自身免疫病和移植排斥模型。

本發(fā)明人對菠蘿花堿的藥理作用進行了研究，通過對健康人外周血樹突狀細胞(DC)的分離和培養(yǎng)，并探討了菠蘿花堿對DC在體外誘導(dǎo)分化及功能成熟的影響。發(fā)現(xiàn)菠蘿花堿可參與對DC增殖分化及免疫刺激能力的抑制作用，且能促進抑炎性細胞因子IL-10的分泌。另外，本發(fā)明人還通過動物實驗考察了菠蘿花堿對自身免疫病和移植排斥的預(yù)防和治療作用。

基于上述藥理作用，本發(fā)明人預(yù)計菠蘿花堿可以用做免疫抑制劑，特別是作為一種抗自身免疫病和抗移植排斥免疫抑制藥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于研究菠蘿花堿的藥理作用，設(shè)計其在抗自身免疫疾病和抗移植排斥疾病的藥物。

本發(fā)明提供了菠蘿花堿在制備抗自身免疫病和抗移植排斥疾病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述菠蘿花堿的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

式(I)

本發(fā)明人通過人樹突狀細胞(DC)體外培養(yǎng)和菠蘿花堿對DC的處理，對人樹突狀細胞分泌IL-10(白細胞介素10)的影響，菠蘿花堿刺激組及未刺激組體外單個核細胞轉(zhuǎn)化樹突狀細胞分泌IL-10的濃度為2000±22pg/ml，1200±14pg/ml，相差有顯著性差距(P＜0.01)。通過菠蘿花堿對T細胞轉(zhuǎn)化的影響實驗，發(fā)現(xiàn)經(jīng)菠蘿花堿處理的DC(樹突狀細胞)促同種異體T細胞增殖的能力明顯低于未經(jīng)菠蘿花堿處理的DC細胞促增殖的能力。通過MTT(四甲基偶氮唑藍)還原法，發(fā)現(xiàn)菠蘿花堿體外能夠明顯抑制人突狀細胞增殖。在體內(nèi)條件下，通過菠蘿花堿對EAE(實驗性自身免疫病腦脊髓膜炎)的預(yù)防作用實驗，發(fā)現(xiàn)菠蘿花堿腹腔注射組小鼠的平均臨床得分和脊髓單核細胞浸潤程度明顯低于未注射組。通過菠蘿花堿對小鼠心臟移植排斥的抑制作用實驗，發(fā)現(xiàn)菠蘿花堿腹腔注射組小鼠的心臟存活天數(shù)明顯高于未注射組。通過菠蘿花堿對遲發(fā)型超敏反應(yīng)的抑制試驗，發(fā)現(xiàn)菠蘿花堿腹腔注射組小鼠的耳片腫脹度明顯低于未注射組。體內(nèi)和體外的結(jié)果，均顯示了菠蘿花堿可用于制備抗自身免疫病和抗移植排斥疾病藥物。

本發(fā)明所述藥物由菠蘿花堿作為活性成分與藥用載體組成的制劑。根據(jù)不同用途可制成不同規(guī)格的口服劑型、注射劑、栓劑或外用劑型等。

藥用載體可以是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤癬醇、麥芽糖醇、淀粉、阿拉伯膠、藻酸鹽、凝膠、磷酸鈣、硅酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、水、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂或礦物油等。

所述的自身免疫病和移植排斥疾病包括但不限于：慢性淋巴性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進、胰島素依賴性糖尿病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、惡性貧血伴萎縮性胃炎、肺出血腎炎綜合癥、天皰瘡、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、口眼干燥綜合癥、硬皮病、結(jié)節(jié)性多動脈炎、Weganer肉芽腫病、重癥肌無力、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎、腎病綜合癥、藥物性皮炎、蕁麻疹、日光性皮炎、過敏性休克或哮喘等自身免疫病或自身免疫反應(yīng)相關(guān)性疾病；以及心臟、肝臟、腎臟、肺、皮膚、骨髓等器官移植時發(fā)生的急性、亞急性或慢性移植排斥反應(yīng)性疾病。

菠蘿花堿的有效量可根據(jù)病人的狀態(tài)或體重，劑型，給藥途徑和使用周期的變化而變化，可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員決定。

本發(fā)明人還聯(lián)合應(yīng)用菠蘿花堿和其它具有免疫抑制功能的藥物治療自身免疫病和移植排斥，結(jié)果證明菠蘿花堿可與具有相似功能的藥物聯(lián)合使用，所以本發(fā)明涉及的菠蘿花堿在抗自身免疫病和移植排斥的應(yīng)用中，除了單獨應(yīng)用菠蘿花堿以外，還可以將菠蘿花堿與一種或多種具有相同或相似功能的有效成分聯(lián)合應(yīng)用。