[發(fā)明專利]一株斜臥青霉及其培養(yǎng)方法與在轉(zhuǎn)化甾體藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010548386.1
• 申請日: 2010-11-17
• 公開（公告）號: CN102127511A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發(fā)明（設計）人: 劉新利;趙林;劉佩卉;張妍妍
• 申請（專利權）人: 山東輕工業(yè)學院
• 主分類號: C12N1/14
• 分類號: C12N1/14;C12P15/00;C12R1/80
• 代理公司: 濟南金迪知識產(chǎn)權代理有限公司 37219
• 代理人: 趙會祥

技術領域

本發(fā)明涉及一株能將去氫表雄酮有效轉(zhuǎn)化為1α-羥基去氫表雄酮的菌株斜臥青霉(Penicillium?decumbens)UC086及其培養(yǎng)方法與在轉(zhuǎn)化甾體藥物方面中的應用，屬于微生物技術領域。

背景技術

甾體藥物具有抗感染、抗病毒和抗腫瘤等作用，被廣泛用于治療皮膚病、風濕病、心血管病、癌癥等，已成為人類藥物中消費量僅次于抗生素的藥物。甾體藥物結構十分復雜，含有多個不對稱中心，尤其是它的活性高低主要取決于取代基，而且往往是特定位點的取代基，如C1α、C11β位上的羥基以及C1、C2位的雙鍵等。目前利用全合成的方法生產(chǎn)甾體藥物比較困難，通常以具有甾體母核結構的天然產(chǎn)物為原料采用半合成的方法修飾后制得。

去氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)是一種具有甾體母核結構的C19類固醇化合物(結構式如下)

化學名稱為3β-羥基雄甾-5-烯-17-酮，分子式為C₁₉H₂₈O₂，它是合成許多甾體藥物的重要中間體。例如，在母核的A環(huán)上進行羥基化修飾的得到的1α-羥基去氫表雄酮(結構式如下)

是合成骨化三醇(結構式如下)

等活性維生素D3類藥物的重要中間體；又如，先令公司應用亞麻刺盤孢菌(Colletotrichum?lini)的羥化酶系統(tǒng)直接轉(zhuǎn)化法和間接轉(zhuǎn)化方法對去氫表雄酮生物轉(zhuǎn)化，得到了7α，15α-二羥基去氫表雄酮(結構式如下)

以7α，15α-二羥基去氫表雄酮為前體合成口服避孕藥屈螺酮，屈螺酮已經(jīng)在美國和歐洲上市。

目前在甾體藥物的生產(chǎn)中，微生物轉(zhuǎn)化是甾體藥物修飾的重要手段，甾體每個位置幾乎都能進行生物轉(zhuǎn)化，比較重要的微生物轉(zhuǎn)化反應主要有羥基化、脫氫、邊鏈降解等。甾體藥物的羥基化菌株在文獻中曾經(jīng)有過一些報道，如黑根霉(Rhizops?nigricans)，新月彎孢霉(CurvμLaria?lunata)，藍色犁頭霉(Absidia?coerμLea)，玫瑰產(chǎn)色鏈霉菌(Strtomyces?roseochromomogenus)，S球墨孢霉(Nigraspora?spherical)等等，但這些菌株對甾體藥物的羥基化類型主要是11β-OH、16α-OH、19-OH。化學合成法應用于甾體化合物羥基化最大的局限性在于它的選擇性較差，尤其是在甾體母核的C1α位引入甾體活性所必須的氧原子極其困難。目前能夠有效在甾環(huán)C1位進行α-羥基化轉(zhuǎn)化的微生物較少，如果能夠篩選到具備甾環(huán)C1位α-羥基化能力的微生物菌株，并利用優(yōu)選的生物轉(zhuǎn)化工藝通過微生物的單加氧酶體系在甾環(huán)C1位置引入α-羥基，則可通過微生物轉(zhuǎn)化一步反應代替化學修飾所需的多步反應，這將對許多種維生素D3類藥物的生產(chǎn)起到非常關鍵的作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種能將去氫表雄酮有效轉(zhuǎn)化為1α-羥基去氫表雄酮的菌株斜臥青霉(Penicillium?decumbens)UC086，并提供利用該菌株將去氫表雄酮有效轉(zhuǎn)化為1α-羥基去氫表雄酮的方法。

本發(fā)明的技術方案如下：

一株菌株斜臥青霉(Penicillium?decumbens)UC086，該菌株在2010年8月9日保藏于中國普通微生物菌種保藏管理中心，保藏號：CGMCC?4075。