[發(fā)明專利]一類含飽和六元環(huán)的C-葡萄糖苷衍生物、其制備方法和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010533301.2
• 申請日: 2010-11-05
• 公開（公告）號: CN102146066A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙桂龍;邵華;劉巍;王玉麗;湯立達(dá);徐為人;龔珉;譚初兵;張士俊;劉冰妮
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10;C07D405/10;A61K31/351;A61K31/453;A61K31/496;A61K31/5377;A61P3/10
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對糖尿病有治療作用的含飽和六元環(huán)的C-葡萄糖苷結(jié)構(gòu)的2型鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLT2)抑制劑及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物。

背景技術(shù)

全球糖尿病患者目前大約有1.7億左右，其中約絕大多數(shù)為II型(即非胰島素依賴型)糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有二甲雙胍類、磺酰脲類、胰島素類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑類和二肽基肽酶-IV抑制劑類藥物，這些藥物具有良好的治療效果，但長期治療存在安全性問題，如：肝毒性，部分藥物尚有體重增加等諸多問題。

2型鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLT2)是近年來發(fā)現(xiàn)的治療糖尿病的新靶點(diǎn)。SGLT2主要分布在腎臟近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能夠降低血液中葡萄糖濃度，這個方法從以往不同的途徑降低了血糖水平。當(dāng)SGLT2功能受阻時，尿液中將分泌更多的葡萄糖，這將有助于糖尿病患者保持正確的血糖水平。由于SGLT2抑制劑不介入葡萄糖代謝，它可以作為血糖控制主流方法的補(bǔ)充手段。

中國專利CN200610093189.9公開了下列結(jié)構(gòu)的化合物作為SGLT2抑制劑：

其中，A為O，S，NH，(CH₂)_n，n＝0-3。

中國專利CN200380110040.1公開了下列結(jié)構(gòu)的化合物作為SGLT2抑制劑：

其中，A為共價(jià)鍵，O，S，NH，(CH₂)_n，n＝1-3。

中國專利CN200480006761.2公開了下列結(jié)構(gòu)的化合物作為SGLT2抑制劑：

其中，X為共價(jià)鍵或低級亞烷基。

WO2005/012326公開了下列結(jié)構(gòu)的化合物作為SGLT2抑制劑：

本發(fā)明提供了一類含飽和六元環(huán)的C-葡萄糖苷類衍生物作為新型的SGLT2抑制劑，這些抑制劑為進(jìn)一步可以用于治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病的藥物打下了基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種具有良好活性，具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽和前藥酯。

本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽和前藥酯的方法。

本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽和前藥酯作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療糖尿病方面的應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：

其中，

R¹、R²獨(dú)立選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，OR³，SR⁴，OCF₃，CF₃，CHF₂，CH₂F，C₁-C₃的烷基，含3-5個碳原子的環(huán)烷基，其中R³和R⁴獨(dú)立選自C₁-C₃的烷基，上述烷基或者環(huán)烷基均可以被一個或多個F、Cl原子取代；

X和Y的定義選自如下幾種情況：

(1)X＝Y(jié)＝碳原子；

(2)X＝Y(jié)＝氮原子；

(3)X＝氮原子，Y＝氧原子；

(4)X＝氮原子，Y＝碳原子。

優(yōu)選以下通式I化合物，

其中，