[發明專利]4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的合成方法

有效

• 申請號: 201010514510.2
• 申請日: 2010-10-21
• 公開（公告）號: CN102452984A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發明（設計）人: 盧啟軒;李國林;吳新民;施雄偉
• 申請（專利權）人: 桑迪亞醫藥技術（上海）有限責任公司
• 主分類號: C07D233/58
• 分類號: C07D233/58;C07F7/10
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及一種采用葉立德反應合成美托咪定中間體4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的方法，主要用于美托咪定藥物重要中間體合成中的應用。

背景技術

(±)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，中文名美托咪定，英文名Medetomidine，被認為是有選擇性和有效的α₂-受體促效藥物。(+)-(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑,即美托咪定的右旋對映體具有如下結構：，右美托咪定為美托咪定的活性右旋異構體，具有抗交感、鎮靜和鎮痛的作用，與美托咪定相比，本品對中樞α2-腎上腺素受體激動的選擇性更強，對α2-腎上腺素受體是可樂定的8倍。在介導本品的主要藥理和治療效應中，α2A受體亞型起著重要作用，α2A受體存在于突觸前和突觸后，主要涉及抑制去甲腎上腺素的釋放和神經元的興奮。本品通過激動突觸前膜α2受體，抑制了去甲腎上腺素的釋放，并終止了疼痛信號的傳導；通過激動突觸后膜受體，右美托咪定抑制了交感神經活性從而引起血壓和心率的下降；與脊髓內的α2受體結合產生鎮痛作用時，可導致鎮靜及焦慮緩解。本品還能降低麻醉劑的用藥劑量，改善手術中血液動力學的穩定性和降低心肌局部缺血的發生率。美國藥品與食品管理局(FDA)于1999年批準了其作為成人重癥監護病房(ICU)短時間(<24小時)的鎮靜與鎮痛藥物，而且由于其獨特的藥理學活性，在許多歐洲與美國的研究中，將右美托咪定也應用于FDA規定及產品說明以外的各種適應癥中。

活性亞甲基中間體1是美托咪定合成中的重要中間體，將該中間體還原即可得到美托咪定或者帶保護的美托咪定。具體反應如下：

。

而該活性亞甲基中間體1基本上都是由酮中間體2得到的，文獻Synthetic?communication?26(8),?1585-1593中報道，將得到的酮中間體2先與甲基格式試劑反應，然后用三乙基硅氫處理得到美托咪定；文獻?Synthesis?1991,11,1021-1022中報道，將酮中間體2先與甲基鋰反應，然后再用液氨金屬鋰還原得到美托咪定；文獻?US4910214,?GB2101114中則采用甲基格式試劑先與酮中間體2反應，然后用硫酸氫鉀高溫脫水得到目標中間體。

上面報道的這些合成路線采用了比較昂貴的試劑，工業化生產的操作也比較繁瑣，不利于工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于公開一種合成4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯]-1-R1-2-R2咪唑的方法，主要解決現有合成方法存在的試劑昂貴、操作繁瑣不利于工業化生產的技術問題。

本發明的技術方案為：4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯]-1-R1-2-R2咪唑的合成方法，采用膦葉立德與2,3-二甲基苯基-1-R1-2-R2咪唑-4-酮的反應合成美托咪定中間體4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑。反應式如下：

?R1選自氫、三苯甲基或二甲基磺酰胺基中的一種，R2選自氫或叔丁基二甲基硅基。

反應需攪拌過夜（12-16小時），反應產物經過濾、濃縮、硅膠柱洗滌純化。

本發明的有益效果是：反應條件溫和，室溫即可進行，收率良好，不需要多步反應，有利于美托咪定關鍵中間體4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的工業規模化生產。

具體實施方式

實施例1

在500mL的三口瓶中，加入0.1mol正丁基鋰溶液、無水四氫呋喃200?mL，在攪拌下將35.7g三苯基甲基溴化磷加入，然后室溫攪拌4小時。接著在攪拌下加入20g?2,3-二甲基苯基咪唑-4-酮，加畢，將反應物攪拌過夜。反應結束后，過濾，濾液減壓濃縮至干。將濃縮物過硅膠柱（洗脫液：重量百分濃度5%到15%的甲醇二氯甲烷）純化得到17.6g?4-[1-（2,3-二甲基苯基）乙烯基]?咪唑。

實施例2