[發明專利]一種非環核苷類抗病毒藥物磷酸單酯化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201010294901.8
• 申請日: 2010-09-28
• 公開（公告）號: CN102417521A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: 李卓榮;劉宗英;易紅;李艷萍
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所;愛健克斯生物科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種非環核苷類抗病毒藥物磷酸單酯化合物的制備方法，特別涉及阿德福韋或替諾福韋單酯化合物的制備方法。?

背景技術

在病毒感染性疾病的治療中，病毒耐藥性問題日益突出。與環狀核苷類逆轉錄酶抑制劑相比，非環核苷化合物阿德福韋和替諾福韋在防止病毒耐藥性問題上具有明顯優勢，其對耐環狀核苷類藥物的病毒株有效，本身耐藥發生率低，且毒性相對較小，可用于治療同時感染HIV-1和HBV的患者。但是，由于磷酸酯基帶負電荷，極性太強，生物膜透過性差，導致生物利用度很低，使其不能成為藥物應用于臨床。其雙酯性前藥阿德福韋和替諾福韋雙異丙酰氧基甲酯富馬酸鹽改善了藥物的生物利用度，于2001年被FDA批準上市。作為前藥，本身沒有抗病毒活性，進入體內后必須游離出原藥后才能發揮療效，而部分藥物在吸收進入血液前即被水解；另外，釋放出的原藥阿德福韋和替諾福韋同樣由于膜透過性差的問題，迅速被排出體外而難以在感染部位保持足夠的濃度，致使其人體生物利用度仍然只有28％左右。因此，對阿德福韋和替諾福韋進行進一步的研究和改造具有重要價值。

專利(CN1810816)在替諾福韋分子中磷酸基的一個羥基上引入脂溶性長鏈烷氧乙基長鏈，使分子結構中磷酸基團的一個羥基被酯化、一個仍處于游離狀態，得到阿德福韋和替諾福韋的磷酸長鏈烷氧乙/丙基單酯衍生?物。該化合物在引入長鏈烷氧乙/丙基后，不僅改善了化合物的藥代動力學性質，而且磷酸基中另一個游離羥基仍可以被磷酸化、參與病毒復制過程，發揮抗病毒效果，因而保留了替諾福韋的抗病毒活性。即脂溶性長鏈的引入既改善化合物的藥代動力學性質又保留抗病毒活性。?

該專利在合成替諾福韋單酯時，側鏈合成需要兩步反應，且合成替諾福韋單酯的反應需要在80℃攪拌反應6h，且后處理需要柱層析分離，不易于工業化生產。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的非環核苷類抗病毒藥物磷酸單酯化合物的制備方法，尤其是阿德福韋和替諾福韋單酯，該方法既能簡化操作步驟，又能降低生產成本，適合工業化生產。?

為了達到上述目的，本發明采用如下技術方案：?

本發明提供的一種非環核苷類抗病毒藥物磷酸單酯化合物的制備方法，首先制備脂性側鏈(長鏈烷氧基-乙醇/丙醇)，然后與非環核苷類抗病毒藥物例如阿德福韋或替諾福韋反應得到目標化合物。?

一種具有通式I所示結構的非環核苷類抗病毒藥物單酯化合物的制備方法，?

其中，R為CH₃或H；m＝0-8，n＝1-20；?

具體步驟為：?

1)將取代烷烴和二元醇溶于非質子溶劑中，加入堿，室溫反應10-16?小時得到化合物II?HOCH₂(CH₂)_mCH₂OCH₂(CH₂)_nCH₃，所述取代烷烴是被鹵素、甲烷磺酸基或對甲苯磺酸基取代的C3-C23烷烴，所述二元醇是指含有兩個羥基的C2-C10直鏈烷烴；?

2)將非環核苷類抗病毒藥物，化合物II及三苯基膦溶解在非質子溶劑中，分三次加入脫水試劑，室溫下攪拌反應得化合物I。?

其中，所述取代烷烴優選為被溴取代的C12-C18的長鏈烷烴。?

所述二元醇優選為乙二醇或1，3-丙二醇。?

所述的非質子溶劑選自苯、乙醚、四氫呋喃、四氯化碳、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、六甲基磷酰胺、吡啶或吡咯，優選選自二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃。?

所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉或碳酸鉀等，優選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。?

所述的非環核苷類抗病毒藥物是阿德福韋(Adefovir，PMEA)或替諾福韋(Tenofovir，PMPA)，均有市售。?

所述的脫水試劑為偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，且脫水試劑與非環核苷類抗病毒藥物的摩爾比例為1-5∶1，優選為2-2.5∶1。?

本發明的一種實施方式，是在所述步驟1)之后先進行純化，是向步驟1)的反應液中傾入水，用酸中和至中性后，用乙酸乙酯提取，然后飽和食鹽水洗，干燥，旋干溶劑后重結晶得到化合物II。?

所述的酸選自鹽酸或硫酸。?