[發明專利]一種鹽酸羥芐唑的合成方法

有效

• 申請號: 201010292986.6
• 申請日: 2010-09-27
• 公開（公告）號: CN101979383A
• 公開（公告）日: 2011-02-23
• 發明（設計）人: 郭文;李俊;羅珊珊
• 申請（專利權）人: 昆明振華制藥廠有限公司
• 主分類號: C07D235/12
• 分類號: C07D235/12
• 代理公司: 昆明正原專利代理有限責任公司 53100
• 代理人: 金耀生

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，具體地說是一種鹽酸羥芐唑的合成方法。

背景技術

鹽酸羥芐唑(I)，化學名為2-(α-羥基芐基)苯駢咪唑鹽酸鹽，外觀為白色或類白色晶性粉末，無臭。味微苦，水溶液性呈酸性，易溶于乙醇，略溶于水，在氯仿或丙酮中幾乎不溶，熔點應為196～202℃，熔融同時分解。分子式：C₁₄H₁₂N₂O·HCl，分子量：260.71，其分子結構式為

鹽酸羥芐唑是治療流行性出血性結膜炎的有效新藥，它對其他病毒性結膜炎、角膜炎和細菌性結膜炎亦有療效，屬國內首創，國外尚未報道的藥物。它能選擇性抑制被感染細胞的微小RNA病毒聚合酶，藥物濃度為10μg/ml能抑制急性流行性出血性結、角膜炎(俗稱“紅眼病”)病毒(屬微小RNA病毒)。作用機制是在感染細胞內抑制病毒配碼的依賴RNA的RNA聚合酶，使病毒RNA合成受阻，從而發揮抑制病毒作用。

自八十年代末鹽酸羥芐唑投放市場以來，由于其確切的療效，深受患者歡迎。關于其合成方法國內尚無報道。并且原料價格昂貴，來源困難。

發明內容

本發明的目的是提供一種鹽酸羥芐唑的合成方法。

1990年我廠對該原料的合成工藝進行了研究，并設計了以苯甲醛為起始原料的合成路線。并對各步反應進行了探討，找到了較佳的反應條件，經多次生產的結果證明：工藝穩定可靠，合成的原料與省外對照，外觀、質量較優。

本發明的鹽酸羥芐唑生產方法如下：

原料：

苯甲醛(≥95％)?????100～336g?????甲苯??????????????80～200ml

氯仿???????????????65～240ml?????38％濃鹽酸溶液????26～32ml

氫氧化鈉???????????120～240g?????乙二醇????????????50～130ml

鄰苯二胺(≥98％)???100～250g?????28％濃氨水????????5～15ml

芐基三乙氯化銨?????0.8～3.6g?????70％異丙醇????????64～192ml

乙酸乙酯???????????145～440ml????丙酮??????????????150～450ml

98％硫酸???????????1～10ml???????異丙醇????????????320～960ml

乙醚???????????????156～468ml

生產工藝：

本發明以苯甲醛為起始原料、經與氯仿在氫氧化鈉作用下相轉催化合成α-苯羥乙酸，后者再與鄰苯二胺縮合、精制成鹽，得到鹽酸羥芐唑，合成路線為：

1、α-苯羥乙酸的制備：在反應釜中將苯甲醛、芐基三乙氯化銨混合后加入氯仿，加熱并攪拌，在回流條件下加入氫氧化鈉溶液，使溫度保持在56±2℃下攪拌2hr后冷卻反應液，靜置分去下層油狀物，水層用乙酸乙酯洗滌，分出水層用硫酸溶液調節pH＝2.5，再用乙醚萃取，蒸去溶媒，殘留物用甲苯重結晶，抽濾干燥得白色粉狀產物，即為α-苯羥乙酸。

2、羥芐唑的制備：在反應釜中加入鄰苯二胺、4mol鹽酸溶液、乙二醇、α-苯羥乙酸、加熱回流2.5hr，反應溫度110℃。反應結束后冷卻反應液，加6mol氨水中和至pH＝9，抽濾得粗品，再用70％異丙醇重結晶，抽濾減壓干燥得白色片狀結晶，即為羥芐唑。

3、成鹽：取精致的羥芐唑加入反應釜中，再加入丙酮和異丙醇，加熱回流溶解，通入干燥的氯化氫氣體直至反應液pH＝3，抽濾、干燥得白色顆粒。

4、粉碎：使用“粉碎機”把鹽酸羥芐唑粉碎成細粉(篩目：80目)。

5、半成品取樣檢驗，合格后按所需規格進行內分裝、外包裝。

本發明經多次生產的結果證明：工藝穩定可靠，合成的原料與現有的成品對照，外觀、質量較優，而成本僅為市場價的1/5，即原料價從1.5萬元/kg降至3000元/kg(僅此一項，直接使我廠的羥芐唑滴眼液成本降低了30％)，從而增強了該產品在市場上的競爭能力，取得顯著的經濟效益。具有原料易得，易于合成，收率穩定等特點。

附圖說明

圖1是本發明的生產工藝流程圖。

具體實施方式

實施例1：

本發明的鹽酸羥芐唑生產方法如下：

原料：

苯甲醛(≥95％)??????100g???????甲苯????????????80ml