[發明專利]4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環[2,2,2]辛烷衍生物及制備方法

有效

• 申請號: 201010292730.5
• 申請日: 2010-09-27
• 公開（公告）號: CN102417513A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: 郝飛;彭宣嘉;蔡亞仙;胡利紅;劉君;沈余紅;董徑超;吳顥;呂強;馬汝建;陳曙輝
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司;天津藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;A61K31/35;A61P35/00
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環[2,2,2]辛烷衍生物及制備方法。

背景技術

橋環類化合物是一類結構較特殊的分子，可將關鍵的藥效團單元有效連接整合到其剛性結構中，形成具有特殊空間構型/構象的分子，從而能匹配生物體內不同生物大分子的空間結構，產生不同的生物活性或藥效，很多橋環化合物都具有不同生物活性，所以具有廣闊的應用價值，特別是在藥物研究過程中作為模板化合物。含有2-氧雜雙環結構的橋環化合物被很多的實驗證明具有各種各樣的生物活性，以下為部分專利和文獻中已經公開的并與本發明技術密切相關的一些示例。

2-氧雜雙環[2,2,2]辛烷類化合物具有香味，是一類很好的化學香料，專利EP1930334A1，報道了化合物1具有化學香料特性，已用作香水原料，并且作為添加劑廣泛用于香皂，空氣清新劑，洗滌用品。

專利US4228280A報道合成了一系列新的含氧雜雙環[2,2,2]辛烷并三嗪類化合物2，研究顯示，該系列化合物具有鎮靜作用和催眠效果，在進行了一系列動物藥物試驗中，表現出良好的生物利用度以及藥代動力學數據，是一類潛在安全性高的催眠藥物。

專利US4525203A報道合成了一系列4-取代-?1，3，3-三甲基-2-氧雜雙環[2,2,2]辛烷類化合物3，研究發現該系列化合物具有控制植物生長和除草作用。

專利US6649600B1，報道了含有2-氧雜雙環[2,2,2]辛烷的1，3-二丙基-2，6-羰基-嘌呤類化合物4,該化合物是一類具有高度選擇性和高活性的腺苷酶受體拮抗劑，具有抑制腺苷酶的活性。

文獻Journal?of?Agricultural?and?Food?Chemistry;?English;?55;?2007;?1702?-1706，報道了一類含有2-氧雜雙環[2,2,2]辛烷的內酯化合物5，此類化合物具有良好的細胞毒性，對人體結腸癌細胞SW620有20%-50%的抑制作用，對結腸癌細胞HT-29的50%抑制濃度小于?1微摩爾。

文獻European?Journal?of?Medicinal?Chemistry;?English;?42;?4;?2007;?494?-?502，報道了一類取自天然產物的毛萼乙素（Eriocalyxin?B）及其一系列的衍生物，并對其構效關系進行了研究獲得了一系列生物活性數據，其中化合物6對于五種人體癌細胞人類白血病K562,?人卵巢癌細胞OVCA2780,?人肺腺癌細胞A549,?前列腺癌細胞DU145和乳腺癌細胞MCF-7的50%抑制濃度均小于5微克/毫升，表現出較高的廣譜抗癌作用。

文獻Phytochemistry;?English;?68;?2;?2007;?210?-?217，報道了一類新的抗菌化合物，其中含有氧雜雙環[2,2,2]辛烷結構的化合物7也表現出了一定的抗菌活性，對青霉素敏感菌株ATCC?25923和金黃色葡萄球菌?XU212的最小抑制濃度均大于512微克/毫升。

文獻Phytochemistry,?Vol.?45,?No.?4,?729-732，報道了五種從玉盤屬大葉抗癌植物的葉片中提取的結構已經被確認的化合物，并對它們的抗癌活性進行了研究，其中化合物8能抑制核苷轉運從而殺死癌細胞。

化合物桉樹腦9是從桉樹中提取，主要用作祛痰劑，文獻Chemistry?and?biodiversity；Vol.?6?(2009)；1283-1292報道的一系列提取自植物的精油，并對其成分和各種成分的抗真菌活性作了研究。發現化合物9對皮膚真菌和隱性酵母具有一定的抑制作用，最小抑制濃度在5-20微克/毫升。

雖然從上面的例子中我們可以看到在大量的活性化合物中含有氧雜雙環結構，然而，這些結構都比較復雜，不利于快速篩選化合物活性以及進行SAR分析，因而我們希望簡化部分結構，在橋頭碳上引入氰基，在側鏈上引入不同取代基，以期發現更為廣泛的生物活性。

發明內容