[發(fā)明專利]一種伊馬替尼的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010283894.1
• 申請(qǐng)日: 2010-09-16
• 公開（公告）號(hào): CN101921260A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙葉青;李湛江;劉剛;劉承平;徐立臣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 蔡紹強(qiáng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道間質(zhì)腫瘤治療藥物制備方法，尤其涉及一種伊馬替尼的制備方法。

背景技術(shù)

伊馬替尼是用于治療慢性髓性白血病(Chronic?Myelogenous?Leukemia，簡(jiǎn)稱CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者和治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GastrointestInal?stroml?tumor，簡(jiǎn)稱GIST)的成人患者。

伊馬替尼，商品名：格列衛(wèi)，化學(xué)名稱：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽，白色或類白色結(jié)晶粉末，結(jié)構(gòu)式如下：

Chemagis?Ltd在專利US?2006149061公開了以N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(II)和4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯(IV)為原料，以吡啶為縛酸劑合成伊馬替尼(I)，收率達(dá)到70％。類似的，Natco?Pharma?Ltd分別在專利WO2008136010和WO2008117298公開了(II)和(IV)為原料，分別以氫氧化鉀和碳酸鉀為縛酸劑合成伊馬替尼(I)。該方法的主要缺點(diǎn)為以酰氯(IV)為原料，成本較高，(I)的收率較低，對(duì)設(shè)備有腐蝕，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

Univ?Texas在專利WO2008024829和WO2008103305分別公開了以4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸(III)為原料，加入氯化亞砜進(jìn)行酰化成(IV)，以吡啶為縛酸劑與(II)進(jìn)行縮合制備伊馬替尼(I)，收率分別達(dá)到60％和88％。此工藝的缺點(diǎn)是首先要將(III)進(jìn)行酰氯化成(IV)，合成步驟長(zhǎng)，收率低。

專利IN2003MU01073公開了以(III)的鈉鹽為原料，在二氯甲烷中與特戊酰氯反應(yīng)，加入以二異丙基乙胺為縛酸劑與(II)進(jìn)行縮合制備伊馬替尼(I)。此工藝缺點(diǎn)主要是合成過程中要使用特戊酰氯參與反應(yīng)，步驟長(zhǎng)，成本高。

專利WO2008135980和US2008275055分別公開了在THF溶劑中以(II)和(III)為原料，以EDC為縮水劑，合成伊馬替尼(I)，收率76％。類似的，Monatshefte?fuerChemie，2009，140(6)，619-623也報(bào)導(dǎo)了(II)和(III)以二咪唑基甲酮為縮合劑，合成伊馬替尼(I)，收率85％。雖然此工藝合成步驟短，可以實(shí)行一鍋法反應(yīng)，但最終產(chǎn)品的收率低。

專利IN2007CH00006公開了以(III)鹽酸鹽用三乙胺中和后，在苯并三唑和DCC條件下與化合物(II)進(jìn)行反應(yīng)制備伊馬替尼(I)。但此工藝的缺點(diǎn)為反應(yīng)收率偏低(85％)。

發(fā)明內(nèi)容

本申請(qǐng)的發(fā)明目的，是改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)中伊馬替尼制備方法工的藝限制和缺點(diǎn)，開發(fā)一條低成本的綠色環(huán)保安全工藝路線的一種伊馬替尼的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案包括：

研制一種伊馬替尼的制備方法，其特征是：

以如結(jié)構(gòu)式(II)所示的化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidineamine)和如結(jié)構(gòu)式(III)所示的化合物4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸(4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoic?acid)為起始原料，在有機(jī)溶劑中在催化劑的作用下，在50～90℃滴加亞磷酸酯，1～2小時(shí)內(nèi)滴加完，繼續(xù)在50～90℃保溫反應(yīng)，制備如結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物伊馬替尼；

所述的有機(jī)溶劑是N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；

所述的催化劑為吡啶；

所述的亞磷酸酯是亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯或亞磷酸三苯酯。

上述的一種伊馬替尼的制備方法，其特征是所述的反應(yīng)原料的摩爾比是：

化合物(II)∶化合物(III)∶亞磷酸酯＝1∶0.8～1.2∶0.8～1.2。

上述的一種伊馬替尼的制備方法，其特征是所述的原料與有機(jī)溶劑的質(zhì)量/體積比為：

化合物II與化合物III的質(zhì)量總和∶有機(jī)溶劑體積＝1∶3.3～10。

上述的一種伊馬替尼的制備方法，其特征是所述的化合物II與催化劑的質(zhì)量比為：1∶0.001～0.1。