[發明專利]蘭索拉唑腸溶片劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201010281503.2
• 申請日: 2010-09-14
• 公開（公告）號: CN101953812A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發明（設計）人: 陳敏偉;李學明;毛利娟
• 申請（專利權）人: 陳敏偉;李學明
• 主分類號: A61K9/32
• 分類號: A61K9/32;A61K31/4439;A61K47/38;A61K47/36;A61P1/04;A61P1/00;A61P7/04
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種蘭索拉唑腸溶片劑及其制備方法。

背景技術

蘭索拉唑(Lansoprazole)是繼奧美拉唑之后開發的新一代質子泵抑制劑，是奧美拉唑升級換代產品，蘭索拉唑側鏈中導入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度較奧美拉唑提高了30％以上，成為新一代抗潰瘍藥物，能有效治療各種類型的消化性潰瘍及由于酸分泌亢進引起的疾病，其效果明顯優于較常用的受體拮抗劑，尤其是對后者治療無效的難治性潰瘍和膠原性潰瘍有較好效果。由于該藥針對了誘發潰瘍的兩個病因-酸分泌亢進和感染，所以治療潰瘍比較迅速、有效，且復發率低。臨床上廣泛用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、返流性食管炎、佐-艾氏綜合癥等的治療，此外還用于治療上消化道出血，作用迅速、穩定而持久。

蘭索拉唑為白色至白褐色無味晶體性粉末，其水中溶解度非常小，在酸性條件下不穩定，在胃酸中極易被破壞，制成普通片劑或膠囊后口服吸收較慢，生物利用度較低，嚴重影響藥物的臨床療效。研究還發現蘭索拉唑對濕、熱、光照均不穩定，極易發生降解和氧化反應，產生非活性雜質，導致主藥含量下降，而且降解產物還會引起服用者的過敏反應。所以蘭索拉唑制劑的長期穩定性是所有藥品生產廠家亟待解決的關鍵問題。

CN200610029942.8公開了一種蘭索拉唑的腸溶膠囊，通過在丸芯中加入十二烷基硫酸鈉和L-精氨酸助溶，提高蘭索拉唑的溶出。CN200710030343.2公開了一種蘭索拉唑的腸溶液體膠囊，通過將蘭索拉唑溶于油相，在加入乳化劑以提高蘭索拉唑的溶出度。CN200810001192.2公開了一種蘭索拉唑的腸溶片劑，通過在腸溶衣層中加入蓖麻油，以克服蘭索拉唑被酸性包衣材料的破壞。盡管現有技術中通過加入增溶劑來解決溶出度問題，但還是不能更好地提高蘭索拉唑片劑的溶出度。

發明內容

本發明公開了一種蘭索拉唑腸溶片劑，在添加增溶劑的基礎上再采用崩解劑內外加的方法，在保證快速崩解，釋放度良好的前提下，減小批間釋放度差異，使得制備參數具有一個合理的彈性空間，易于放大工業化生產，有較大的實用價值。同時本發明的蘭索拉唑腸溶片通過添加堿性穩定劑，保證了藥物的穩定性。

按一般制備腸溶片的方案，將蘭索拉唑和可藥用輔料制成片芯，片芯再包裹由遮光劑、潤滑劑組成的中間隔離層，最后再包裹由甲基丙烯酸共聚物和可藥用輔料組成的腸溶層。

蘭索拉唑原料藥的溶解度較小，在體內不能很好地被溶解吸收，大大限制了其在人體內藥效的發揮。根據Noyes-Whitney方程，由于顆粒粒徑減小導致的比表面積增加和高潤濕性可以促進顆粒的快速溶解，提高水不溶性藥物的溶解度和溶解速率。本發明將蘭索拉唑原料藥進行微粉化，95％的藥物粒徑不大于5μm，通過減小藥物粒徑增大藥物的溶出速率，但這個方法溶出速率的增加有限。

片芯含有增溶劑，優選泊洛沙姆，且將增溶劑先溶解在粘合劑中再加入到混合均勻的物料中，有利于增溶劑的混合均勻性，提高活性物質的釋放速率，但這種方法對溶出速率的增加也有限。

為了進一步提高溶出速率，發明人嘗試在片芯中添加崩解劑以提高其溶出速率。結果發現，在制備片芯時，崩解劑在制顆粒前就加入或者在制顆粒后壓片前加入，對腸溶片的釋放速率都有影響。單獨內加崩解劑或者單獨外加崩解劑所得片劑釋放效果不佳，而且批間釋放度結果重復性差。當單獨內加崩解劑時，壓片壓力對腸溶片的釋放度有影響，見圖1。當單獨外加崩解劑時，制粒顆粒的大小對腸溶片的釋放度有影響，見圖2。所以，申請人考察崩解劑的內外聯用，結果發現當采用內加交聯羧甲基纖維素鈉和外加羧甲基淀粉納時，片劑崩解快，釋放情況良好，而且釋放度的批間差異非常小，制粒顆粒大小和壓力在較大范圍內變化時，幾乎不影響片劑的崩解和釋放。而且交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉廉價易得。這一發明有利于藥物的批次穩定，特別有利于工業化大生產。在此基礎上形成了本發明，本發明的具體方案如下：

本發明的蘭索拉唑腸溶片，由內到外依次由下列成分組成：a.由蘭索拉唑和可藥用輔料組成的片芯；b.由遮光劑、潤滑劑組成的中間隔離層；c.由甲基丙烯酸共聚物和可藥用輔料組成的腸溶層，其特征是：片芯由蘭索拉唑、稀釋劑、增溶劑、堿性穩定劑和崩解劑制成顆粒后再加入崩解劑壓制而得。

其中顆粒中的崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，制成顆粒后再加入的崩解劑為羧甲基淀粉鈉。

以片芯總重量計，其中交聯羧甲基纖維素鈉的重量優選為片芯的16～22％，羧甲基淀粉鈉的重量優選為片芯的4.5～6.5％。