[發明專利]一種吉西他濱固體脂質納米粒及其制備方法與用途

無效

• 申請號: 201010257193.0
• 申請日: 2010-08-19
• 公開（公告）號: CN101926779A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發明（設計）人: 初虹;王浩;龔金紅
• 申請（專利權）人: 蘇州特瑞藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7068;A61K47/12;A61K47/14;A61K47/24;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 陳忠輝

技術領域

本發明涉及一種吉西他濱固體脂質納米粒及其制備方法與用途，具體涉及一種抗腫瘤藥物吉西他濱固體脂質納米粒無菌冷凍干燥制劑及其制備方法，屬于醫藥制劑技術領域。

背景技術

腫瘤已成了人口死亡的第二大原因，據世界衛生組織報告，全球60億人口中腫瘤患者2000萬，發病率約為3.3‰，腫瘤患者的年均死亡率為12％。據衛生部統計，腫瘤已成為導致我國人口死亡的重要病種之一，近幾年中國每年新增腫瘤病人超過200萬人，死亡130多萬人，全國腫瘤患者總數超過400萬人。另據中國腫瘤網最近公開統計報導，不到20年的時間，我國腫瘤發病率上升69％，死亡率增長了29％，預計2010年中國腫瘤患者人數將達600萬人，如專家預測，目前每4～5個健康人，就有會一人將患癌癥。

胰腺癌在西方國家最常見癌癥中排名第七。在美國，每年被診斷出胰腺癌的患者有30,000人。2000年世界七大藥品市場胰腺癌患者人數達78,700人。隨著世界人口的自然增長，特別是老齡人口的增加，上述數字在2010年將上升為94,000人。肺癌是世界各地發病率和死亡率急劇增長的惡性腫瘤，在我國也已成為惡性腫瘤之首。非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80％，而且確診的NSCLC70％左右已是晚期，此時化療為其治療的主要手段。

吉西他濱，英文名：Gemcitabine，其化學名為2’-脫氧-2，2’-二氟胞苷(β-異構體)，分子式：C₉H₁₁F₂N₃O₄，分子量：263.20，CAS號：95058-81-4。是美國Lilly公司合成的一種破壞細胞復制的二氟核苷類抗腫瘤藥物。該品為脫氧胞苷的類似物，是一個新型的抗腫瘤藥物。1995年在瑞典、荷蘭、芬蘭和南非上市，被批準用于治療胰腺癌和非小細胞肺癌，現FDA的腫瘤藥物咨詢委員會已推薦本品用于晚期和轉移性非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體腫瘤。吉西他濱是治療非小細胞肺癌最有效的一線藥物之一，也是目前治療晚期胰腺癌的金標準，它具有高緩解率、延長生存期和低副反應等優點；特別是其能有效延長病人的生命，提高病人生存質量。

鹽酸吉西他濱具有廣譜的抗腫瘤活性，適應癥為非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體瘤。在對非小細胞肺癌和胰腺癌的治療中取得了巨大的成功。特別是對胰腺癌的治療，目前尚無第二種藥物與之爭鋒。吉西他濱對非小細胞肺癌、胰腺癌呈現客觀的療效，被認為是胰腺癌和NSCLC一線治療藥物的首選。而吉西他濱在膀胱癌治療上的成功，更增添了其市場前景。

最近幾年來研究者逐漸認識到單純靠發現新分子實體已經不能滿足各種現有疾病及新發病癥對藥物治療的需求，因為一個全新藥用物質需要有實力的研發團隊花費數十年時間、十幾億美元的研發投入，而許多在體外的系列試驗顯示出顯著效果的物質在體內的表現卻往往令人十分失望，其導致的藥物相對于其他普通商品獨特風險也造成了上市藥物令人生畏的價格。而將現有化學構效基礎優良的藥物通過新的制藥工業技術使之發揮更加優異的療效遠比開發一個新的有藥效的化學分子實體更為省時、省力、節約資源。

固體脂質納米粒(solid?lipid?nanoparticles，SLN)是20世紀90年代中期發展起來的一種以固體脂質為粒子基質、粒徑在納米范圍內的新型藥物傳遞系統，目前其研究已覆蓋口服、局部應用、透皮吸收及注射等多種給藥途徑，其中，SLN靜脈注射具有提高靶向性、緩控釋藥物及降低藥物毒副作用等優點，故制備可用于臨床的SLN靜脈注射劑已成為目前世界范圍內相關領域科學家們努力的方向之一。

一種載體將藥物轉運到它的作用部位，而目前普遍認為納米粒尤其是固體脂質納米粒在各種載體的基礎上取長補短，是一種優良的藥物傳遞系統(DDS)。

其優點主要有以下幾個方面：①控制藥物的釋放和藥物的靶向性；②增加藥物的穩定性；③較這幾年來載藥量；④可以包封親水和親脂性的藥物，適用的范圍比較大；⑤幾乎沒有生物毒性，是一種安全的藥物載體；⑥具有工業化大生產的可能性。

目前固體脂質納米粒制備方法主要有：①乳化溶劑蒸發/擴散法高壓乳勻法②高剪切及超聲技術微乳法③④超聲法⑤薄膜接觸器法等多種方法。高壓乳勻法是采用高壓均質技術處理得到SLN混懸液的方法。其中，以高壓乳勻法最易實現工業化。