[發明專利]左旋奧美拉唑的制備方法

有效

• 申請號: 201010255206.0
• 申請日: 2010-08-13
• 公開（公告）號: CN101914090A
• 公開（公告）日: 2010-12-15
• 發明（設計）人: 孫祖光;趙勝賢;呂少青;唐丹;董金;李劍
• 申請（專利權）人: 埃斯特維華義制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 吳巧玲

(一)技術領域：本發明屬于化工制藥技術領域，涉及一種不對稱催化氧化制備左旋奧美拉唑的方法。

(二)背景技術：左旋奧美拉唑的化學名稱為((S))-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞砜}-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，其結構式如下：

奧美拉唑是首個上市的質子泵抑制劑，由瑞典阿斯特拉制藥公司(阿斯利康制藥公司前身)研發成功，于1988年在瑞士首先上市，商品名為“Antra”。1989年進入美國市場，用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及Zollinger-Ellison綜合征，商品名為“洛賽克”。從此，洛賽克便風靡全球，成為美國處方量最大的藥物之一，在1998～2000年間，連續3年排名全球暢銷藥物之首。2000年洛賽克全球銷售額為62.60億美元，堪稱20世紀末“重磅炸彈”。

左旋奧美拉唑相對于奧美拉唑，具有更好的安全性和療效。無論動物試驗或臨床試驗均證明副作用遠小于奧美拉唑。因此相比奧美拉唑，左旋奧美拉唑具有更高的市場前景。

目前，外消旋的奧美拉唑已有較成熟的合成方法，并已投入大規模工業化生產，而高光學純左旋奧美拉唑的工業制備還是比較困難。左旋奧美拉唑的制備方法大致有兩類：奧美拉唑的拆分法和奧美拉唑硫醚的不對稱氧化法。

奧美拉唑硫醚的結構式如下所示：

國際專利申請WO02/098423描述了利用β-環糊精包合(S)-奧美拉唑的方法。中國專利CN1087739，國際專利申請WO2006/094904、WO2007/013743等描述了用(S)-聯二萘酚，聯二菲酚或酒石酸拆分奧美拉唑得到左旋奧美拉唑的內包結物，然后再用硅膠柱或堿解離此包結物得到左旋奧美拉唑的方法。用此類拆分法拆分奧美拉唑會浪費一半的奧美拉唑，造成環境污染和經濟損失，而且有光學活性的拆分劑價格也較昂貴，因此這種拆分法在工業上的大規模使用受到限制。

國際專利申請WO96/02535公開了在手性雙齒配體酒石酸二乙酯與鈦金屬絡和物和堿存在下，用過氧化氫類衍生物氧化奧美拉唑硫醚得到左旋奧美拉唑的方法。國際專利申請WO03/089408描述了在手性單齒(S)-(+)-扁桃酸酯與鈦或釩的絡合物催化下，同時在堿的存在下氧化奧美拉唑硫醚得到左旋奧美拉唑的方法。中國專利申請CN1810803描述了在手性雙齒配體(R，R)-1，2-二(2-溴-苯基)-二醇與鈦金屬絡合物催化下，不加任何有機堿，用過氧化氫類氧化劑將奧美拉唑硫醚氧化成左旋奧美拉唑的方法。這類使用手性催化劑不對稱氧化奧美拉唑硫醚得到奧美拉唑的方法相對與傳統拆分法而言，具有原料利用率高，操作簡單，反應步驟少的優點，因此具有更高的應用前景。上述專利用于工業化的主要是阿斯特拉公司的WO?96/02535專利申請，但是這種方法存在以下問題：1.手性配體使用量很大。2.有機堿用到了不常用的二異丙基乙基胺。這些都增加了生產的成本和難度。

本發明涉及一種新型的奧美拉唑硫醚不對稱氧化制備左旋奧美拉唑及其金屬鹽的方法。

(三)發明內容：本發明的任務是以手性配體(S)-聯二萘酚與四異丙氧基鈦形成的絡合物為催化劑，以叔丁基過氧化氫癸烷溶液為氧化劑，對奧美拉唑硫醚進行不對稱氧化得到左旋奧美拉唑。

本發明的不對稱氧化過程中不需要外加任何有機堿。

本發明制備方法工藝條件溫和，重復性好，易于工業化大生產，使用本發明方法制備得到的左旋奧美拉唑光學純度高，經純化后ee值(對映體選擇性)可達99％以上，并且穩定性好。

本發明提供一種左旋奧美拉唑直接與堿成鹽制備左旋奧美拉唑金屬鹽的方法。

本發明采用的技術方案：本發明在有機溶劑中，不外加任何有機堿，在由(S)-聯二萘酚與四異丙氧基鈦形成的絡合物催化下，以叔丁基過氧化氫癸烷溶液作氧化劑，將奧美拉唑硫醚不對稱氧化成左旋奧美拉唑，經分離純化得到高純度左旋奧美拉唑；得到的左旋奧美拉唑通過與堿成鹽，可以獲得左旋奧美拉唑的金屬鹽。

本發明描述的奧美拉唑硫醚經不對稱氧化制備左旋奧美拉唑的方法，在有機溶劑中，先制備(S)-聯二萘酚與四異丙氧基鈦形成的絡合物催化劑，其步驟如下所述：

1)(S)-聯二萘酚與四異丙氧基鈦形成的絡合物的制備：將(S)-聯二萘酚加入到反應容器中，加入有機溶劑，再緩慢滴加四異丙氧基鈦，滴畢后，將該混合物或溶液加熱至回流，并在回流溫度下反應1～3小時；

2)不對稱氧化：稱取適量奧美拉唑硫醚，加入到步驟1)制備的絡合物中，再加入叔丁基過氧化氫癸烷溶液，反應液在室溫下攪拌反應8小時，得到左旋奧美拉唑；