[發明專利]拉米夫定晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201010254731.0
• 申請日: 2009-03-24
• 公開（公告）號: CN101993439A
• 公開（公告）日: 2011-03-30
• 發明（設計）人: 陳國華;康惠燕
• 申請（專利權）人: 福建廣生堂藥業有限公司
• 主分類號: C07D411/04
• 分類號: C07D411/04;A61K31/513;A61P31/12
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

1、技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及拉米夫定新晶型及其制備方法。

2、背景技術

拉米夫定為已知化合物，英文名Lamivudine又稱3-TC。拉米夫定的化學本質是核苷類似物，核苷類似物在結構上模擬核苷酸的結構，但卻不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成過程中，核苷類似物可以摻入進去，但卻不能合成有正常功能的核酸鏈，從而使病毒的復制終止。它的作用機制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。

近幾年來，拉米夫定作為一種新的核苷類似物廣泛被醫患接受，是目前臨床應用中療效最好的、最具代表性的核苷類似物。

目前，已有對拉米夫定進行合成研究的文獻。如中國專利1990年加拿大生物化學藥物公司在中國申請了發明名稱為：“有抗病毒性能的取代1，3-氧硫雜烷的制備方法”的專利，該專利已于1996年授權，公告號為1033640C。1991年加拿大生物化學藥物公司在中國申請了發明名稱為：“1，3-氧硫環戊烷核苷類似物的制備方法”的專利，該專利要求保護順式拉米夫定的拆分方法，該專利于1997年授權，公告號為1036196C。1992年加拿大生物化學藥物公司在中國申請了發明名稱為：“非對映選擇性合成核苷的方法”的專利，該專利已于1998年授權，公告號為1038591C，1994年加拿大生物化學藥物公司在中國申請了發明名稱為：“用二環中間體的核苷類似物立體選擇合成”的專利，公開號為1110479A。1995年格蘭素公司在中國申請了發明名稱為：“核苷類似物的非對映選擇合成”的專利，公開號為1149871。

但上述文獻沒有說明拉米夫定的結晶形態。

現有拉米夫定的原料產品，穩定性差，質量難以控制，制成成型的制劑困難。

本發明意外的發現，將拉米夫定制備成某種新的結晶形式可使其穩定，為此，本發明提供兩種拉米夫定的新晶型。

3、發明內容

本發明人對拉米夫定的晶型進行了大量系統的實驗研究，得到了兩種拉米夫定的新的晶型，即III型晶型和IV型晶型。

本發明還提供了拉米夫定兩種晶型的制備方法。

本發明拉米夫定III晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在9.5±0.2、10.3±0.2、11.14±0.2、13.08±0.2有特征峰。

其紅外測定數據如下：

IR(KBr)cm^-1：3417，3359，3232，2925，1644，1613，1493，1403，1356，1289，1197，1108，1053，786

其熔點如下：

DSC(升溫速度10℃/min)：在121.9℃出現一個小的吸熱熔融峰，在176.3℃又出現一個尖銳的吸熱熔融峰。

具體X-射線粉末衍射數據如下：

粉末X-衍射：Cu-Ka輻射，本品的2θ角度、晶面間距(d值)和I/I₀如下：

表1