[發(fā)明專利]6-甲基-4-溴-1,6-二氫吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010254306.1
• 申請日: 2010-08-16
• 公開（公告）號: CN102372707A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖貽崧;符爽;張培權(quán);馬昌友;賀海鷹;陳曙輝
• 申請（專利權(quán)）人: 上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司;天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種重要醫(yī)藥中間體6-甲基-4-溴-1,6-二氫吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法。

背景技術(shù)

6-甲基-4-溴-1,6-二氫吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮是一種重要的醫(yī)藥中間體，由于它的分子上的溴原子具有較高的活性，可以與其它分子偶聯(lián)合成出各種不同需求的藥物分子，故可以廣泛用在藥物分子的設(shè)計(jì)中；目前沒有該化合物的直接文獻(xiàn)報(bào)道，但已有WO2007044779A1和WO2009129401A1報(bào)道了該類化合物的衍生物與各種硼酸偶聯(lián)后的產(chǎn)物是一類磷酰基轉(zhuǎn)移酶或ATP酶的抑制劑，對各種與激酶相關(guān)的疾病有很好的療效。因此6-甲基-4-溴-1,6-二氫吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮有著廣闊的研究前景。迄今為止對于這個(gè)中間體的合成報(bào)道不多，目前只有一篇文獻(xiàn)報(bào)道了它的類似物6-甲基-1,6-二氫吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成路線，但這些合成路線非常長，原料昂貴，而且后處理復(fù)雜，實(shí)用價(jià)值并不高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種6-甲基-4-溴-1,6-二氫吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的新穎合成方法，主要通過一種快速高效引入吡咯環(huán)的方法來解決現(xiàn)有合成路線缺乏以及存在的反應(yīng)路線長，后處理復(fù)雜，原料昂貴，適用性不廣等技術(shù)問題。

本發(fā)明的技術(shù)方案：6-甲基-4-溴-1,6-二氫吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的合成方法，包括以下步驟：

第一步反應(yīng)以3-硝基-2-氯-5-溴-吡啶為原料，在甲醇中與甲醇鈉反應(yīng)得到3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶；

第二步反應(yīng),3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶低溫條件下，在溶劑中與格式試劑反應(yīng)生成7-甲氧基-4-溴-1-氫吡咯[2,3-c]吡啶；

第三步反應(yīng),7-甲氧基-4-溴-1-氫吡咯[2,3-c]吡啶用用脫甲基試劑脫甲基后生成4-溴-1,6-二氫吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮；

第四步反應(yīng),4-溴-1,6-二氫吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮與甲基化試劑在堿化試劑存在下反應(yīng)生成6-甲基-4-溴-1,6-二氫吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮。

化學(xué)反應(yīng)式如下：

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第一步反應(yīng)以甲醇為溶劑；與甲醇鈉反應(yīng)；甲醇鈉的用量摩爾量為1.0～2.0當(dāng)量，反應(yīng)溫度80℃；反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)。

第二步反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，溶劑為無水四氫呋喃或無水甲苯；所用格式試劑為乙烯基格式試劑，用量摩爾量為2.0～3.0當(dāng)量；所述低溫條件為：反應(yīng)溫度為-40～-78℃；反應(yīng)時(shí)間為3～4小時(shí)。

第三步反應(yīng)中的脫甲基試劑為三甲基氯硅烷或三溴化硼；反應(yīng)溫度為0～70℃；反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)。

第四步反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，溶劑為甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一種；堿化試劑用碳酸鉀或碳酸銫；甲基化試劑用碘甲烷或硫酸二甲酯；堿化試劑的用量摩爾量為1.0～2.0當(dāng)量；反應(yīng)溫度為0～80℃；反應(yīng)時(shí)間為6～18小時(shí)。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供了一種新穎的合成路線，能夠從便宜、易得的原料化合物1快速方便地制備一種重要的醫(yī)藥中間體6-甲基-4-溴-1,6-二氫吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮。本工藝共四步反應(yīng)，總收率可達(dá)60%。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)例有助于了解本發(fā)明內(nèi)容，本發(fā)明包括但不局限于下列有關(guān)內(nèi)容。

?1.??3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶2的合成

實(shí)施例1

將3-硝基-2-氯-5-溴-吡啶1?(50?g,?0.21?mol)和甲醇鈉?(12.5?g,?0.25?mol)分別加入甲醇(500?ml)中,?在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將此混合物升溫至甲醇回流?(80℃)，反應(yīng)12小時(shí)后將體系中的溶劑旋干，往旋干后的混合物中加入1L水，用乙酸乙酯萃取?(500?ml*2)，合并有機(jī)相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后濃縮濾液得到3-硝基-2-甲氧基-5-溴-吡啶2?(44.5?g,?90.4%)。

核磁共振氫譜(CDCl₃,?400?MHz),?δ?ppm:?8.44?(s,?1H),?8.44?(s,?1H),?7.67?(s,?1H),?4.10?(s,?3H)。

實(shí)施例2