[發明專利]一種比馬前列素晶體及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201010247326.6
• 申請日: 2010-07-30
• 公開（公告）號: CN102050772A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: 何兵明;唐志軍;卓忠浩;鄭云滿;高霄梁;季曉銘
• 申請（專利權）人: 上海天偉生物制藥有限公司
• 主分類號: C07C405/00
• 分類號: C07C405/00;A61K31/5575;A61P27/06
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發明涉及化學制藥領域，尤其涉及一種新的比馬前列素晶體及其制備方法和用途。

背景技術

PGF2a類似物(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-[(E，3S)-3-羥基-5-苯基戊-1-烯基]環戊基]-N-乙基庚-5-烯酰胺(Bimatoprost，比馬前列素)已經用于降低對其他降眼壓制劑不能耐受或不夠敏感的開角型青光眼及高眼壓癥患者的眼內壓。同時在美容方面也具有良好的應用前景。其中US2007282006A1已報道比馬前列素具有促進睫毛和頭發增長的作用，以及WO2007111806A2報道比馬前列素具有減肥的作用。有關該化合物的合成方法，US7166730B2、US7157590B2、WO2005058812等專利已經有詳細報道，但是該化合物的晶型研究報道較少，僅在US2009/016359A1公開了一種晶型(稱為晶型B，見圖1)，其X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ角有特征峰：5.4，6.2，10.9，11.3，13.7，16.6，17.5，18.3，18.6，18.9，19.4，19.7，19.9，20.7，20.9，21.6，22.7和28.2。

現有技術晶體形態的比馬前列素在低溫條件下難溶于乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、甲基異丁基酮等溶劑中，故現有技術的結晶時，均在溶劑的近沸點或沸點溫度下溶解，然后冷卻析晶。例如US2009/016359A1提供了制備晶型B的方法，主要是通過比馬前列素在乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、甲基異丁基酮、甲苯、乙腈、乙醚、正庚烷、甲叔醚等單一溶劑中，或在這些溶劑與醚類(乙醚、甲叔醚和異丙醚)混合溶劑中，在近沸點或沸點溫度下溶解，再降溫析晶制備得到。然而，這不利于比馬前列素的穩定性，溫度越高，比馬前列素易發生降解，故需要一種在較低的溫度溶解后結晶的方法。

發明內容

本發明旨在提供一種新的比馬前列素晶體。

本發明的另一個目的是提供所述新的比馬前列素晶體的制備方法。

本發明的再一個目的是提供所述新的比馬前列素晶體的用途。

本發明的第四個目的是提供一種含有新的比馬前列素晶體的藥物組合物。

在本發明的第一方面，提供了一種比馬前列素晶型A，其結構如式I所示，所述晶型A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ角有特征峰：3.2±0.2°，19.9±0.2°，20.8±0.2°和22.8±0.2°；

較佳地，所述晶型A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ角還有特征峰：5.5±0.2°，11.4±0.2°，16.7±0.2°和17.6±0.2°。

更佳地，所述晶型A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ角還有特征峰：6.3±0.2°，8.3±0.2°，9.5±0.2°，10.9±0.2°，12.6±0.2°.13.8±0.2°，18.4±0.2°，19.0±0.2°，21.7±0.2°，23.9±0.2°，26.2±0.2°，27.7±0.2°，28.3±0.2°，30.4±0.2°，32.4±0.2°，35.3±0.2°。

在另一優選例中，所述晶型A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ±0.1°反射角有峰：19.9，20.8和22.8；較佳地，所述晶型A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ±0.1°反射角還有峰：3.2，5.5，11.4，16.7和17.6；更佳地，所述晶型A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ±0.1°反射角還有峰：6.3，8.3，9.5，10.9，12.6.13.8，18.4，19.0，21.7，23.9，26.2，27.7，28.3，30.4，32.4，35.3。

本發明提供的比馬前列素晶型A在差示掃描量熱法圖(DSC)上66.5-70.5℃有最大峰值；更佳地，所述晶型A有如圖3所示的差示掃描量熱法圖譜(DSC)。

本發明提供的比馬前列素晶型A有如圖4所示的紅外光譜。

在本發明的第二方面，提供了一種如上所述的本發明提供的比馬前列素晶型A的制備方法，所述的方法包括步驟：

(1)將如式I所示的油狀物的比馬前列素和選自下述溶劑中的一種溶劑混合，得到溶液1：丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、和異丙醇；

(2)將溶液1和非極性溶劑混合，得到溶液2；和

(3)攪拌溶液2，得到如上所述的本發明提供的比馬前列素晶型A；