[發(fā)明專利]溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010240184.0
• 申請(qǐng)日: 2010-07-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101912363A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-12-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡海德;劉會(huì)梅;張連印;鄧學(xué)峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蔡海德
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K9/00;A61K9/02;A61K9/12;A61K9/19;A61K47/24
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物制備方法，其特征是，發(fā)明主題是用溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。

背景技術(shù)

我國(guó)制藥技術(shù)，原料藥制備技術(shù)和國(guó)際先進(jìn)水平差距僅5年以內(nèi)，有的已達(dá)到或超過(guò)國(guó)際先進(jìn)水平，制劑技術(shù)要落后國(guó)際先進(jìn)水平20年。現(xiàn)大量的是生產(chǎn)二代普通制劑，而三代緩釋、控釋劑，尤其是四代脂質(zhì)體等靶向制劑目前僅處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。原因有：

1、現(xiàn)有生產(chǎn)、科研制備脂質(zhì)體藥物技術(shù)注射劑與口服制劑配方、工藝、設(shè)備不統(tǒng)一，既浪費(fèi)資源、能源，投資大，又質(zhì)量不高，污染環(huán)境。

2、現(xiàn)有技術(shù)中可能使脂質(zhì)體藥物工業(yè)化生產(chǎn)的方法有：高壓勻質(zhì)法、超聲波法、有機(jī)溶劑干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質(zhì)法及超聲波法粒徑可控，但是高能破碎，對(duì)原料藥有破壞；后四種方法對(duì)粒徑不可控且粒徑分布不集中，有機(jī)溶劑殘留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質(zhì)量問(wèn)題；

3、現(xiàn)有脂質(zhì)體制備方法使脂質(zhì)體藥物載體的包封率不能達(dá)100％，各批次波動(dòng)、變化大；泄漏率大，失去脂質(zhì)體藥物意義；

4、生產(chǎn)過(guò)程折騰多，耗能費(fèi)時(shí)，設(shè)備投資大，處方、工藝不穩(wěn)靠、不成熟，導(dǎo)致制劑質(zhì)量不可控、不穩(wěn)定、重現(xiàn)性差；

5、滅菌、除熱原方法不當(dāng)，全程無(wú)菌、無(wú)熱原操作難以保障，對(duì)脂質(zhì)體藥物缺乏高度無(wú)菌觀念，致使脂質(zhì)體藥物在細(xì)菌侵蝕下腐敗，包封率遞降，泄漏率遞增，有效期極短，幾乎失去藥用價(jià)值；

6、注射劑不溶解性粒子數(shù)及粒徑超標(biāo)；

7、原料藥、磷脂及輔料、溶劑選材大多沒(méi)有國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有專利也批不了新藥證書(shū)及生產(chǎn)批文，注冊(cè)難度很大，時(shí)間很長(zhǎng)；

8、脫離中國(guó)實(shí)情，從開(kāi)發(fā)到得到脂質(zhì)體新藥生產(chǎn)批文，花費(fèi)近10年時(shí)間，耗資2000萬(wàn)元以上，再好的藥品發(fā)明專利，絕大多企業(yè)不敢投資開(kāi)發(fā)。可見(jiàn)，在國(guó)家進(jìn)行醫(yī)療改革及國(guó)家基本藥物制度時(shí)期，從已經(jīng)進(jìn)入國(guó)家基本藥物二代制劑中選銷量大產(chǎn)品提升到第四代的脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行制劑技術(shù)創(chuàng)新，消除其副作用及不良反應(yīng)，這樣藥品銷量大，投資回收時(shí)間短。達(dá)到安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原則。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。本發(fā)明的主題是：用溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。提供溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方及規(guī)范制備方法。形成二代藥物制劑創(chuàng)新提升到四代靶向制劑。

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組份原料摩爾數(shù)比如下：

1、原料藥??????????????????????0.05-0.20

2、磷脂原料????????????????????0.50-4.00

3、抗氧劑??????????????????????0.01-0.06

4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑??????????1.00-6.00

5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑??2.00-8.00

6、表面活性劑??????????????????0.01-0.05

7、乙醇

≥75％濃度(體積比，乙醇∶水≥75％，干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量

8、注射用磷酸鹽緩沖液

0.01-0.05M濃度pH值5.0-8.0(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)????????適量

9、注射用水??????(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)?????與注射用磷酸鹽等體積