[發明專利]經口腔粘膜吸收的亮菌甲素藥物

無效

• 申請號: 201010237639.3
• 申請日: 2010-07-27
• 公開（公告）號: CN102335147A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 黃華;單雪峰;廖華林;聶績;羅靜;何海云;賴超;謝紅;沈丹丹;劉杰
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/70;A61K31/37;A61P1/04;A61P1/16
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技術領域

本發明涉及一種經口腔粘膜吸收型的藥物，具體講是一種可經口腔粘膜吸收的亮菌甲素藥物，包括亮菌甲素舌下片、口頰含片、含片、口腔粘附片和口腔貼片等可全部或主要由口頰粘膜和/或舌下粘膜等口腔粘膜吸收的藥物制劑及其制備方法。

背景技術

亮菌甲素，學名假密環菌甲素(Armillarisinum?A)，化學名為3-乙酰基-5-羥甲基-7-羥基香豆素，結構式如下：

亮菌甲素系從亮菌即環菌屬假性蜜環菌中提取，現已經人工合成。藥理研究表明其具有促進膽汁分泌，對膽道括約肌有明顯解痙作用；降低十二指腸緊張度，調節膽道系統壓力，促進膽道內容物排泄；調節并促進免疫功能及增強吞噬細胞的作用而產生抑菌作用；并能改善蛋白質代謝，調節肝功能。臨床上用于治療急性膽囊炎、慢性膽囊炎發作、慢性淺表征胃炎等，療效較好。

目前亮菌甲素的劑型主要有片劑和注射液。由于亮菌甲素在乙醇或甲醇中極微溶解，在水中幾乎不溶，制備注射液需要加入有機溶媒，包括聚乙二醇或乙醇或丙二醇等增溶。這些有機溶媒對人體會產生不良反應，且有的病患者對有機溶媒過敏，使其注射液劑型在臨床的應用存在一定的安全隱患。

片劑作為傳統劑型，因其質量穩定、劑量準確、服用、攜帶方便、機械化程度高、生產成本低而成為目前最常用的劑型之一。但是，由于首過效應的存在，使得亮菌甲素口服吸收較差、生物利用度較低，且因亮菌甲素分子結構中含有酚羥基和內酯結構，遇酸、堿易開環水解，大大降低了其在臨床中的使用效果。

發明內容

本發明針對亮菌甲素注射液的臨床應用存在一定的安全隱患且使用不方便，亮菌甲素片經胃腸道吸收，易被酸解，有首過效應，生物利用度不高等現有技術的不足，根據人體舌下黏膜和/或口頰粘膜未角質化，表面積大，滲透能力強，舌下黏膜和/或口頰粘膜下有大量毛細血管匯總至頸內靜脈，經上腔靜脈直接進入血液循環，給藥后藥物可迅速吸收的生物藥劑學理論，提供一種經口腔粘膜吸收的亮菌甲素藥物，包括亮菌甲素舌下片、口頰含片、含片、口腔粘附片和口腔貼片等可全部或主要由舌下粘膜和/或口頰粘膜等口腔粘膜吸收的藥物制劑。該經口腔粘膜吸收的亮菌甲素藥物服用方便，患者依從性好；由于避免了口服藥物的首過效應，可大大提高生物利用度；舌下片和口頰含片藥物制劑起效快，可迅速緩解患者的疾病癥狀。特別適合老人等吞咽困難的患者以及特殊環境(如戰場、外出、旅游等)中取水困難的患者服用，也適合普通患者服用。

本發明的另一目的是提供制備經口腔粘膜吸收的亮菌甲素藥物的方法，以順利進行工業化生產。

經口腔粘膜吸收的亮菌甲素藥物，以亮菌甲素為有效藥物成分，與口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成，其中所說的輔助成分中有崩解劑和填充劑，矯味劑、粘合劑和潤滑劑。該藥物經口腔粘膜吸收，對口腔無刺激性，可以顯著提高藥物的生物利用度和療效，使患者具有良好的依從性。

本發明上述藥物中所述的崩解劑選用微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉納、低取代羥丙基纖維素、淀粉、吐溫、十二烷基硫酸鈉中的任一種或兩種以上的混合物；

所述的填充劑選用微晶纖維素、微晶纖維素-甘露醇、微晶纖維素-微粉硅膠、乳糖、淀粉、改性淀粉-1500、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖、預膠化淀粉、糖粉、葡萄糖、糊精、硫酸鈣的任一種或者兩種以上的混合物。

進一步，還有矯味劑、粘合劑和潤滑劑；每1000片亮菌甲素舌下片中，含有矯味劑0-20g，粘合劑10-60g和潤滑劑0.5-5g。

所述矯味劑選用甜菊苷、糖粉、甘草甜素、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜蜜素、索馬甜、糖精的任一種或兩種以上的混合物；

所述粘合劑選用純化水、乙醇、淀粉漿、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、糊精、明膠漿、阿拉伯膠漿、海藻酸鈉和糖漿中的任一種或兩種以上的混合物；

所述潤滑劑選用硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸鈉(鎂)、富馬酸硬脂酸鈉中的任一種或兩種以上的混合物。

本發明上述經口腔粘膜吸收藥物中的亮菌甲素，是在口腔(主要在舌下或口頰部)中含化，全部或基本上是由包括舌下粘膜和/或口頰粘膜等口腔內的粘膜組織吸收起效，其具體制劑形式，可以包括目前已有使用的舌下片、口頰含片、含片、口腔粘附片和口腔貼片等。