[發明專利]一種取代二苯乙烯衍生物合成方法

有效

• 申請號: 201010233861.6
• 申請日: 2010-07-19
• 公開（公告）號: CN102336660A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 郝光富
• 申請（專利權）人: 重慶華邦勝凱制藥有限公司
• 主分類號: C07C63/66
• 分類號: C07C63/66;C07C27/02
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產權代理有限公司 11129
• 代理人: 馬明恥

技術領域

本發明涉及一種取代二苯乙烯衍生物的合成方法，特別是一種采用相轉移催化反應進行合成的方法。

背景技術

式(I)化合物具有較高的藥用價值。

現有技術中對式(I)化合物有以下合成方法：

專利GB2010836、CN1830950A合成路線如下：

其共同缺點是：反應條件苛刻(例如：絕對無水，需NaH、醇鈉等強堿)，反應時間長，不易操作。

Simoni?D等(Bio?Med?Chem?Lett，2000，10：2669-2674)報道的合成方法為：

上述合成方法有兩個缺點：一是產物芳維A酸酯的順反異構體為E/Z＝7∶3，無藥效價值的順式異構體比例很大；二是正丁基鋰的使用安全性很差，生產中易出現安全事故。

本申請人的中國專利申請2008102390887《芳香維甲酸酯的合成方法》，其合成路線為：

R基團可以是甲基，乙基，丁基，芐基等

該合成方法是兩相反應，得到的是式(I)化合物的酯，雖在合成路線上有較大的創新，但沒有加入相轉移催化劑，其收率比加入相轉移催化劑的收率低5～10％，反應時間亦較長。

發明內容

本發明的目的是優化反應條件，提供一種反應條件溫和、操作安全、產率較高的取代二苯乙烯衍生物合成方法。

具體目的是在Wittig反應中，通過改變反應條件，不使用正丁基鋰，消除生產中不安全因素，并且提高產物中反式二苯乙烯衍生物酯異構體所占比例。

本發明摸索的取代二苯乙烯衍生物式(I)化合物合成方法是式(II)化合物經相轉移催化反應后水解制得。

即式(II)化合物在相轉移催化劑作用下與對烷氧羰基苯甲醛在堿性水溶液和有機溶劑兩相反應溶液中進行Wittig反應，生成式(III)化合物(二苯乙烯衍生物酯)，然后將式(III)化合物經堿水解得到式(I)。

所述相轉移催化劑選自季銨鹽(四級銨鹽)、季鏻鹽、冠醚，優先選用四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、甲基三辛基氯化銨、氯化芐基三乙銨、18-冠-6；從成本考慮優選四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、氯化芐基三乙銨。

所述堿性水溶液中堿的濃度是2％～65％(W/V)，堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；優先選用氫氧化鈉、氫氧化鉀；

所述有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2二氯乙烷、甲苯，苯等；

反應溫度范圍為0～110℃；

所述堿水解的方法按本領域技術人員常規方法進行。

合成路線為：

其中：

R1～R4分別選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基；

R5選自芐基、取代芐基或1-6個碳的烴基。

在生產實踐中，兩步反應可以在一個反應容器中連續進行，即采用所謂“一鍋煮法”制得，第一步反應結束后無需分離和純化中間產物式(III)，直接進行水解，簡化了操作步驟。

本方法與現有技術相比具有以下優點：

1、收率高

采用相轉移催化劑進行Wittig催化反應，與不加催化劑相比，收率一般高出5％～10％。

2、所需的反式異構體產物比例高

經HPLC監控反應可知，制備出二苯乙烯衍生物酯的順反異構體比例為：E/Z＞9∶1。

3、安全

避免使用危險化學試劑正丁基鋰的使用，生產安全性大大提高。

4、操作方便

不需分離中間產物，Wittig、水解兩步反應“一鍋煮”制得，適合工業化生產。

具體實施方式：

為使本領域專業技術人員更加全面地理解本發明，下面將結合實施例對本發明的方法舉例詳述，但不以任何方式限制本發明。

本發明所使用的主要分析檢測儀器：

液相色譜儀：日本島津LC-2010

液質儀：美國AB公司API3000

實施例1～3取代二苯乙烯衍生物的制備

反應式和相關信息如下：

三個實施例中，R₁、R₂、R₃和R₄均為甲基，其他信息見下表：