[發明專利]一種含重組hCREG糖蛋白的冠脈支架及其制備方法

無效

• 申請號: 201010228063.4
• 申請日: 2010-07-08
• 公開（公告）號: CN102309781A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 韓雅玲;鄧捷;閆承慧;孫鳴宇;陳永強;余占江;張正才;蒲忠杰
• 申請（專利權）人: 樂普（北京）醫療器械股份有限公司
• 主分類號: A61L27/54
• 分類號: A61L27/54;A61L27/56;A61L27/34
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 張慶敏;王朋飛

技術領域

本發明涉及一種生物工程和生物工程醫療器械的制備，具體地說，涉及一種含重組hCREG糖蛋白的冠脈支架及其制備方法。屬于生物工程和植入體內的介入醫療器械領域。

背景技術

心血管疾病嚴重威脅著人類健康，據WHO報道，每年因心血管疾病死亡的人數高達全球死亡總數的30％。經皮冠狀動脈內介入治療術(percutaneous?coronary?intervention，PCI)是目前冠心病的主要治療手段之一，全球每年有超過150萬的冠心病患者接受PCI治療，但術后10-70％的血管再狹窄(restenosis，RS)發生率顯著降低了手術獲益。如何有效預防并控制RS發生，改善PCI術后患者的生存質量是廣大醫務工作者面臨的巨大挑戰。

研究表明，血管內皮功能損傷和血管平滑肌細胞(Vascular?smooth?muscle?cell，VSMCs)過度增殖/遷移是RS發生的重要環節。PCI術后血管再狹窄的原因尚不完全清楚，目前認為主要與炎癥反應、血管彈性回縮、血栓形成以及VSMCs增殖/遷移等因素造成血管新生內膜的形成有關，而血管內皮功能損傷正是RS重要的始動因素。近年研究發現，血管內皮細胞(endothelial?cells，Ecs)不僅是內膜表面的單層細胞，同時是一個具有內分泌功能的器官，保證完整的血管內皮結構對維持血管穩態具有重要意義。PCI術中，由于球囊或支架的使用不可避免地對ECs造成損害，導致ECs凋亡和內皮功能受損，進而引起血管內皮滲透性增加和血管平滑肌細胞增生，啟動了RS病理過程的“瀑布反應”。

同時，大量研究證實，動脈中膜VSMCs向內膜的增殖/遷移是RS發展并最終形成的關鍵環節。正常生理狀態下，動脈中膜VSMCs處于收縮表型，其主要功能是通過收縮/舒張調節血管張力和組織的血流供應。病理情況下，當血管壁特別是血管內膜受到球囊或支架損傷后，動脈中膜VSMCs表型發生改變(由靜息/收縮狀態轉變為增殖/合成表型)，在多種細胞因子的作用下，VSMCs不斷增殖并向內膜遷移，同時過度合成和分泌大量細胞外基質，導致血管新生內膜形成并引起再狹窄。鑒于ECs和VSMCs在PCI術后RS發生中的重要地位，尋找有效靶點加速損傷內皮的修復和/或抑制VSMCs的過度增殖/遷移已成為目前RS防治研究領域的兩大主要方向。

長期以來，臨床內科學和介入治療學界針對RS的發生機制展開了大量新型支架的研究工作，但距離理想支架的標準仍有差距。目前，裝載血管平滑肌細胞增殖抑制劑(雷帕霉素及其類似物、紫杉醇)的藥物洗脫支架(drug-eluting?stent，DES)是臨床預防再狹窄最常用的治療手段。盡管DES的應用有效降低了術后短期內的再狹窄發生率，但研究表明，DES在抑制血管平滑肌細胞增殖的同時，也延緩了內皮修復，從而引起支架內膜化不完全、血栓形成，造成急性心肌梗死等心血管不良事件，最終削弱了其抗再狹窄的遠期療效。此外，DES的高分子聚合物載體涂層還會造成血管壁炎癥及過敏反應。

近來，越來越多的學者將目光投向了具有生物相容性的蛋白類藥物涂層支架上。目前國內外在研的蛋白洗脫支架主要有：1.抑制血管損傷后炎癥反應類支架，包括裝載TNF-α抗體支架、裝載環狀RGD多肽支架等；2.加速血管內皮化進程的血管內皮生長因子(bFGF和VEGF)釋放支架；3.通過抗凝和保持正常凝血平衡而抑制局部血栓形成的補體蛋白C釋放支架等。

然而，已有研究表明，RS的發生機制復雜，ECs和VSMCs之間本身存在密不可分的調控機制，這種相互依存、相互制約的特性在RS形成的血管壁自穩調控過程中不容忽視。因此，從RS發生的兩大關鍵環節共同入手，尋找到更為理想的生物分子，以期在抑制血管平滑肌細胞增殖/遷移的同時，加速血管內皮化進程依舊是亟待解決的難題。2007年，世界知名心血管病專家Serruys在“冠脈支架5-10年展望”中提出：生物可吸收并兼備“抑制增生”和“加速內皮化”功能的支架將是未來5-10年理想支架的標準。