[發(fā)明專利]一種氨基酸衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010224234.6
• 申請日: 2010-07-12
• 公開（公告）號: CN101935263A
• 公開（公告）日: 2011-01-05
• 發(fā)明（設計）人: 林文清;鄭宏杰;朱坡;李波
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶博騰制藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07B43/04
• 分類號: C07B43/04;C07C231/12;C07C237/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種重要醫(yī)藥中間體氨基酸衍生物的制備方法，即式I所示化合物的可工業(yè)化生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)

丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一個亟需解決的人類醫(yī)學問題。HCV被公認為是大多數(shù)非乙型肝炎的原因，據(jù)估計，全球人口的血清流行率為3％。公在美國，近四百萬人可能已感染。當首次暴露于HCV，僅有約20％的被感染個體發(fā)展為急性臨床肝炎，而其他人的感染似乎自發(fā)地消散。不過，在幾乎70％的情形中，病毒建立起慢性感染，持續(xù)數(shù)十啊。這通常導致復發(fā)性和進行性惡化性肝臟炎癥，經(jīng)常引起更為嚴重的疾病狀態(tài)，例如肝硬化和肝細胞癌。不幸的是，還沒有普遍有效的治療可以削弱慢性HCV的進展。

β-氨基-α-羥基羧酰胺是重要的化學合成中間體，其衍生物可被引入到肽類藥物中用以修飾肽鏈結(jié)構(gòu)，增強其在生物活體內(nèi)的穩(wěn)定性和活性，還可以用作鈣激活酶抑制劑(WO95/00535)、凝血酶抑制劑(J.Cacciola?et?al.，Tetrahedron?Lett.38，5741(1997))，更主要的是，β-氨基-α-羥基羧酰胺衍生物可以用作許多丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑，作為抗丙肝藥物。例如可以用來合成已經(jīng)處于臨床三期的由Vertex公司與JNJ公司聯(lián)合開發(fā)的丙肝藥物VX-950(WO01/74768，WO02/18369)。

現(xiàn)階段，制備此類化合物主要有以下方法：

1、專利WO2007083620中報道的合成方法如下：

如上式所示，化合物A與NHP₁P₂反應得到產(chǎn)物B，化合物B與氫鹵酸反應脫去保護基團得到化合物C；

其中，R為C1-C6的烷基或取代烷基、C7-C15的芳基或取代芳基；P1、P2可獨立的代表氫、C1-C6的烷基或取代烷基、C7-C15的芳基或取代芳基、羧基；P3、P4或獨立的代表氫、氨基保護基、鄰苯二甲酰。

該合成方法中要用到價格十分昂貴的HOBT以及EDC等試劑，不適合工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)，因此沒有什么實用性。

2、專利WO2007109023申報道的合成方法如下：

該方法最大的缺點是必須使用易燃易爆的疊氮化物來開環(huán)，且反應條件較苛刻，從安全及實用的角度來看這是有問題的，并且需要額外的還原步驟來轉(zhuǎn)化成胺。大規(guī)模生產(chǎn)時對工廠的EHS要求會很高。另外第一步反應羧酸和環(huán)丙氨反應的收率也不太理想。

以上方法因為價格太高、反應條件較高、或使用劇毒品，所以不適合規(guī)模化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種反應條件溫和、收率高、原料易得且成本低、很適合工業(yè)化生產(chǎn)的一種制備重要醫(yī)藥中間體氨基酸衍生物的方法，即式I所示化合物的可工業(yè)化生產(chǎn)方法。

其中

R₁獨立地是H，任選取代的脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的芳脂族基，任選取代的雜脂族基或任選取代的雜芳脂族基；

R₂是H，任選取代的脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的芳脂族基，任選取代的雜脂族基或任選取代的雜芳脂族基。

本發(fā)明的技術(shù)方案包括以下步驟：

用胺化試劑將式II化合物

胺化以得到式I化合物。

所述胺化試劑為將氨氣通入甲醇或乙醇中得到的氨水甲醇液或氨水乙醇液。

所述式II化合物的制備方法包括以下步驟：

(a)式III所示羧酸化合物發(fā)生鹵代反應，

R₁定義見權(quán)利要求1中所示。

從而得到式IV所示的化合物。

R₃為鹵素。

(b)將式IV所示化合物與胺化合物反應，

得到式V所示化合物；

R₁、R₂定義見權(quán)利要求1中所示。

(c)氧化式V所示化合物，即得到式II所示化合物。

其中，所述的步驟(c)中使用的氧化劑為OXONE(過硫酸氫鉀)或Na₂WO₄。

本發(fā)明所涉及的一種重要醫(yī)藥中間體氨基酸衍生物的制備方法，即式I所示化合物的可工業(yè)化生產(chǎn)方法與現(xiàn)有工藝相比，具有如下優(yōu)勢：

1、原料易得：本發(fā)明所提供的工藝直接由最為簡單的反式稀酸為原料，市場上很容易購買；