[發(fā)明專利]毛紅椿酸甲酯及其制備方法和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010216729.4
• 申請日: 2010-07-01
• 公開（公告）號: CN102311481A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發(fā)明（設計）人: 郭躍偉;章海燕;王賤榮;傅燕;劉海利
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58;A61P25/28
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 魯云博;劉曄

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領域，更具體而言，涉及一種從中國毛紅椿(Toona?ciliata?var.pubescens)中提取分離得到骨架新穎的三萜類化合物毛紅椿酸，然后通過重氮甲烷甲基化得到的化合物毛紅椿酸甲酯(Methyl?toonapubesate?A)。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法。生物活性測試顯示：該化合物為對Aβ或H₂O₂損傷的SH-SY5Y細胞具有保護作用的活性成分，從而它可用于制備治療早老性癡呆的藥物。

背景技術(shù)

毛紅椿為楝科香椿屬植物，廣泛分布在江西、湖北、湖南、廣東、貴州和云南等省；生于低海拔和中海拔的山地密林或疏林中。

早老性癡呆癥與神經(jīng)損傷有重要的相關性，作為擬神經(jīng)細胞模型，SH-SY5Y細胞系廣泛應用于早老性癡呆癥的發(fā)病機制和新藥開發(fā)的研究中。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是從中國毛紅椿中提取分離得到骨架新穎的三萜類化合物毛紅椿酸，然后通過重氮甲烷甲基化得到化合物毛紅椿酸甲酯。經(jīng)藥理試驗研究表明，該化合物對Aβ或H₂O₂損傷的SH-SY5Y細胞具有顯著的保護作用，進而可用于制備治療早老性癡呆癥的藥物。

因此，本發(fā)明的一個目的是提供新的三萜類化合物毛紅椿酸甲酯。

本發(fā)明的另一目的是提供所述毛紅椿酸甲酯的制備方法。

本發(fā)明的進一步目的是提供所述毛紅椿酸甲酯在制備保護神經(jīng)細胞(例如，經(jīng)Aβ(β-淀粉樣蛋白)或H₂O₂損傷的SH-SY5Y細胞)的藥物或制備抗早老性癡呆癥的藥物方面的用途。

根據(jù)本發(fā)明的第一個目的，本發(fā)明首次從毛紅椿中發(fā)現(xiàn)了一個具有新骨架的毛紅椿酸衍生物毛紅椿酸甲酯，其化學結(jié)構(gòu)如下所示：

根據(jù)本發(fā)明的第二個目的，本發(fā)明提供了毛紅椿酸甲酯的制備方法，它是從毛紅椿T.ciliata?var.pubescens中提取分離得到骨架新穎的三萜類化合物毛紅椿酸，然后通過重氮甲烷甲基化得到化合物毛紅椿酸甲酯，具體步驟如下：

提取：將中國毛紅椿樹皮用甲醇提取，所得提取液濃縮后得粗浸膏；將該粗浸膏溶于水，混懸均勻后依次用氯仿和正丁醇萃取，所得萃取液濃縮后分別得到氯仿浸膏和正丁醇浸膏；

分離：氯仿浸膏進行硅膠柱層析，以石油醚/乙醚梯度洗脫；其中，石油醚/乙醚體積比50∶50洗脫部分，經(jīng)Sephadex?LH-20凝膠柱層析，以氯仿/甲醇體積比1∶1洗脫，得到毛紅椿酸；

甲基化：將毛紅椿酸通過重氮甲烷甲基化得到毛紅椿酸甲酯。

在上述制備方法中，在提取步驟中，所述提取采用的方法為甲醇滲漉提取。

在上述制備方法中，在分離步驟中，石油醚/乙醚梯度洗脫的濃度依次為體積比80∶20、70∶30、60∶40和50∶50。

在上述制備方法中，在甲基化步驟中，所述甲基化具體為將毛紅椿酸溶解在氯仿中，加入重氮甲烷進行。

根據(jù)本發(fā)明的第三個目的，本發(fā)明提供了毛紅椿酸甲酯的用途。

本發(fā)明采用MTT法測試了毛紅椿酸甲酯拮抗Aβ或H₂O₂引起的神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y細胞存活率下降的活性。實驗證實，毛紅椿酸甲酯對上述模型中的SH-SY5Y細胞損傷具有保護作用。

因此本發(fā)明的毛紅椿酸甲酯可用作制備保護神經(jīng)細胞(例如，經(jīng)Aβ或H₂O₂損傷的SH-SY5Y細胞)的藥物，進而可用作制備治療早老性癡呆癥(Alzheimer’s?disease，AD)的藥物。

此外，本發(fā)明毛紅椿酸甲酯可以與藥學上可接受的載體、賦形劑或輔料組合，可進一步研究開發(fā)成治療早老性癡呆癥的先導化合物或藥物組合物。

本發(fā)明的毛紅椿酸甲酯可通過從植物中提取分離得到毛紅椿酸后，經(jīng)過重氮甲烷甲基化得到；也可以經(jīng)本領域技術(shù)人員熟知的化學修飾方法合成獲得。

附圖說明

圖1A和圖1B分別為毛紅椿酸甲酯在不同濃度下對Aβ和H₂O₂誘發(fā)的SH-SY5Y細胞損傷的細胞存活率柱狀圖。

具體實施方式

在如下的實施例中所指的毛紅椿酸甲酯的化學結(jié)構(gòu)式(結(jié)構(gòu)式中的阿拉伯數(shù)字是化學結(jié)構(gòu)中碳原子的標位)：

實施例1毛紅椿酸甲酯的制備