[發明專利]一種苯并二氫吡喃類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201010212418.0
• 申請日: 2010-06-29
• 公開（公告）號: CN102311418A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 嚴峻;杜小春
• 申請（專利權）人: 成都康弘藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D311/58
• 分類號: C07D311/58;C07D407/04
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的制備方法，特別涉及奈必洛爾中間體苯并二氫吡喃類化合物的制備方法。

技術背景

奈必洛爾(Nebivolol)是一種對高血壓具有重要療效的藥物，奈必洛爾的合成工藝研究一直是比較熱門的領域。在已經公開的各類合成工藝的專利、文獻中，很多采用了式I化合物所示的關鍵中間體苯并二氫吡喃類化合物進行合成。但是針對式I化合物：1-(6-氟苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇的合成，現有技術合成式I化合物一般是以下四種方法。

合成工藝一[S.Chandmsekhar，M.Venkat?Reddy，Tetrahedron，56(2000)6339-6344]：

(a)溴化烯柄酯，K₂CO₃(83％)；(b)(i)加熱，210℃(76％)，(ii)TBDMSCl，咪唑(84％)；(c)BH₃.Me₂S.H₂O₂.OH^-(75％)；(d)戴斯-馬丁氧化劑，PPh₃＝CH-COOEt(72％)；(e)(i)DIBAL(78％)，(ii)TBAF的THF溶液(80％)；(f)(-)-DET，鈦酸四異丙酯，TBHP，-20℃，NaOH(65％)

合成工藝二[CN101553485A]：

合成工藝三[WO2006083779A2]：

以上三個工藝路線，合成步驟多，需用到有毒有害的化合物，對環境污染大，且收率較低。

為了改進現有技術合成工藝步驟多，收率低等缺點，王乃興等人[CN1978442A]研究開發了一種以5-氟-2-羥基苯乙酮和甘油醛縮丙酮為原料制備式I化合物的方法。

申請人根據其具體實施例，重復其實驗。發現在相應的反應條件下，并不能得到其所述的(2R)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮(該申請中化合物5a)和(2S)-2-[(1R)-4，4-二甲基-3，5-二雜氧環戊基]-6-氟苯并二氫吡喃-4-酮(該申請中化合物5b)；且甘油醛的手性中心在反應過程中發生部分翻轉，生成四個非對應異構體，而不是該申請中描述的兩個，因此按該申請公開的方法，柱分離得到的不是某一個光學純的異構體，而是一對光學對應異構體，無法按其后續工藝制備出奈必洛爾。且在該申請中，由化合物5a/5b制備化合物4a[(R)-1-((R)-6-氟苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇]/4b[(S)-1-((R)-6-氟苯并吡喃基)乙烷-1，2-二醇]，既羰基還原成亞甲基的反應中需采用鋅汞齊為還原劑，鋅汞齊具有較高毒性，不僅易于引起環境污染，且不易于工業化大生產。

發明內容

為了解決現有技術中式I化合物合成步驟長、反應條件苛刻、收率低、成本高、對環境污染大等缺點，本發明提供了一種新的式I化合物的制備方法。

其具體技術方案如下：

本發明一方面提供了一種式I化合物的制備方法，其合成步驟如下：

1)5-氟-2-羥基苯乙酮與甘油醛縮丙酮反應得式II化合物；

2)式II化合物經還原后得式III化合物；

3)式III化合物脫水得式IV化合物；

4)式IV化合物經氫化得式V化合物；

5)式V化合物經環合得式VI化合物；

5)式VI化合物脫丙叉保護基得式I化合物。

所述甘油醛縮丙酮為D-甘油醛縮丙酮，其合成步驟如下：

所述的甘油醛縮丙酮為L-甘油醛縮丙酮，其制備方法如下：

所述的式II化合物的制備方法，優選為5-氟-2-羥基苯乙酮在強堿條件下與甘油醛縮丙酮反應，反應完全后，用酸調pH到弱酸性，除去溶劑，進行重結晶得式II化合物；所述的強堿優選為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、LDA，更優選為叔丁醇鉀。