[發明專利]藥物釋放型血管內支架和治療再狹窄的方法

有效

• 申請號: 201010200321.8
• 申請日: 2003-04-24
• 公開（公告）號: CN101862233A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: R·E·貝茨;D·R·薩維吉
• 申請（專利權）人: 生物傳感器國際集團有限公司
• 主分類號: A61F2/90
• 分類號: A61F2/90;A61L31/10;A61L31/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 林柏楠;安佩東

本申請為2003年4月24日提交的申請號為PCT/US2003/012750、發明名稱為“藥物釋放型血管內支架和治療再狹窄的方法”的國際申請的分案申請，該申請于2004年10月25日進入中國國家階段，申請號為03809311.1。

發明領域：

本發明涉及藥物釋放型血管內支架和治療再狹窄的方法。

發明背景

支架是一種血管內植入物，通常為管狀，一般具有網狀、相互連接的金屬絲管狀結構，其可以擴張，可以永久地置入血管中以對血管提供機械支撐并在血管成形術過程中或術后保持或重建血流通道。支架的支撐結構被設計為能防止由血管成形術導致的變弱和損傷的血管的早期塌陷。已證實支架的置入可在受損血管壁愈合過程的數月期間內防止血管的負性重構和痙攣。

在愈合的過程中，由血管成形術和支架置入損傷所引起的炎癥經常導致平滑肌細胞在支架內增殖和再生長，因而使部分血流通道閉塞，由此降低或消除了血管成形術/支架手術的有益效果。這個過程被稱為再狹窄。由于支架表面有形成血栓的特性，即使用生物相容性材料制成的支架，在新置入的支架內也可產生血凝塊。

由于目前的做法是在血管成形術過程中在血液循環中注入強抗血小板藥，所以在手術期間和手術之后短期內不會有大的血凝塊形成，但總會有一些血栓存在，至少可以在顯微鏡下在支架表面觀察到，有人認為它通過在支架表面建立生物相容性基質而在再狹窄的早期起重要作用，平滑肌細胞隨后在其上附著并增殖。

含有生物活性劑的支架涂層是已知的，它被設計用來減少或消除血栓形成或再狹窄。在支架置入前，所述生物活性劑分散或溶解在附著于支架絲表面的生物耐久性或可生物降解的聚合物基質中。支架置入后，生物活性劑從聚合物基質向外擴散，優選擴散進入周圍組織，擴散至少維持4周，在有些情況下可以長達一年或更長，理想的是與再狹窄、平滑肌細胞增殖、血栓形成或這幾種情況的組合的時間進程相匹配。

若聚合物是可生物降解的，除通過擴散過程釋放藥物外，生物活性劑還可以在聚合物被降解或溶解時釋放，使周圍組織更易得到該生物活性劑。其外表面或甚至整個聚合材料都是多孔的可生物降解的支架和生物耐久性支架是已知的。例如，PCT公布號WO99/07308(與本申請屬于同一申請人)公開了這種支架，該專利申請引入本文作為參考。當可生物降解聚合物被用作遞送藥物的涂層時，許多專利描述了多孔性可幫助組織向內生長，使聚合物的降解更可預見，或調控或提高藥物釋放速率，例如US專利：6,099,562、5,873,904、5,342,348、5,873,904、5,707,385、5,824,048、5,527,337、5,306,286和6,013,853中所述。

肝素及其它抗血小板或抗血栓溶解表面涂層是已知的，它們化學結合在支架的表面以減少血栓形成。已知肝素化的表面可以干擾人的凝血級聯反應，防止血小板(凝血酶的前體)在支架表面的附著。表面含肝素并且涂層內儲有活性劑的支架已有記載(參見例如US專利6,231,600和5,288,711)。

有許多活性劑可以抑制平滑肌細胞的增殖，從而抑制再狹窄，已有人提出將這些活性劑用于從血管內支架釋放。例如，美國專利6,159,488描述了使用喹唑啉酮衍生物；美國專利6,171,609描述了使用Taxol；美國專利5,176,98描述了使用紫杉醇，它是一種被認為是藥物Taxol中的活性成分的細胞毒性劑。在美國專利5,873,904中提到了金屬銀。在美國專利5,733,327中公開了曲尼司特，它是一種被認為具有抗炎特性的膜穩定劑。

最近，雷帕霉素，一種據報道可以抑制平滑肌細胞和內皮細胞生長的免疫抑制劑，當從支架上的聚合物涂層給藥時，被證實具有改善的抗再狹窄的效力。參見例如美國專利5,288,711和6,153,252。此外，PCT公布號WO97/35575中提出了用大環三烯免疫抑制化合物依維莫司(everolimus)和相關化合物通過全身給藥來治療再狹窄。

理想的是，被選擇用來通過從支架上釋放藥物來抑制再狹窄的化合物應具有以下三方面特性：

1、由于支架的輪廓要小，即聚合物基質薄，要求從薄的聚合物涂層釋放出的化合物有足夠的活性以產生持續治療劑量最少4-8周。

2、化合物在低劑量的條件下能有效抑制平滑肌細胞增殖。

3、血管腔內表面的內皮細胞在血管成形術和/或置入支架過程中一般會被損傷，化合物應允許內皮細胞在血管腔內再生長，提供血管內環境穩定的回歸，促進血管壁和通過血管的血流的正常和重要的相互作用。

發明概述