[發明專利]含替米沙坦和氨氯地平的復方制劑

有效

• 申請號: 201010199040.5
• 申請日: 2010-06-12
• 公開（公告）號: CN102274223A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 王顯著;黃華;劉星
• 申請（專利權）人: 重慶市力揚醫藥開發有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/4184;A61K9/28;A61K9/16;A61K47/12;A61K47/04;A61K47/20;A61P9/12
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發明背景?

目前高血壓的發病率呈逐年上升趨勢，治療的現狀仍很嚴峻，高血壓的控制率仍較低。研究表明中國18歲以上成人的高血壓患病率為18.8％，患病人數超過1.6億，高血壓的知曉率為30.2％，治療率為24.7％，而控制率為6.1％。多至2/3的患者需聯合用藥來控制血壓。大多數患者需兩種或更多的藥物來使血壓達到目標，尤其對初始血壓較高、存在靶器官損害或相關疾病的患者更需聯合用藥。因此高血壓的聯合用藥得到大家的高度重視。?

高血壓是心血管病的獨立危險因素，常與胰島素抵抗、血脂異常、糖尿病、超重或肥胖合并存在，與腦卒中、冠心病等心腦血管事件相關，因此使高血壓患者的血壓達標，可明顯降低心血管病的死亡率和致殘率。但正因為高血壓是一種多因素的疾病，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統、交感神經系統、體液容量系統等多個方面，因此不易控制。大型臨床研究表明單藥治療有效者只有近1/3。單一藥物只能對高血壓的其中一種機制進行調節，所以療效不佳，且血壓降低后會啟動反饋調節機制，使血壓回升，藥物加量至劑量-反應性平臺后，再增加劑量不會增加療效，且導致不良反應增加。因此對單藥治療不能滿意控制血壓，或血壓水平較高的中、重度高血壓，應予聯合用藥。?

有很多臨床試驗支持以下藥物組合的有效和很好的耐受性：利尿劑和β受體阻滯劑；利尿劑和ACEI；利尿劑和ARB；二氫吡啶類鈣拮抗劑和β受體阻滯劑；鈣拮抗劑和ACEI；鈣拮抗劑和ARB；鈣拮抗劑和利尿劑；α受體阻滯劑和β受體阻滯劑。必要時亦可聯合中樞性降壓藥。絕大多數糖尿病病人至少應用兩種藥物。在很多高血壓合并腎臟疾病患者，90％以上需3種或更多不同藥物最小劑量的聯合治療，以達到血壓目標值。為了方便給藥，藥劑學上經常將兩種藥物制備于同一個單位制劑中。但是將兩種不同的藥物制備于在一個制劑中，往往需要考慮相容性問題。?

WO2006048208涉及到一種替米沙坦和氨氯地平的雙層片，專利為了使替米沙坦獲得良好的溶出度，替米沙坦制劑中必須包含堿性成分例如氫氧化鈉或者葡甲胺，但是當氨氯地平與替米沙坦制劑中的堿性物質直接接觸時，氨氯地平分子中的酯鍵容易水解，導致氨氯地平不夠穩定。該專利技術主要是采用雙層片技術，使苯磺酸氨氯地平與堿性物質接觸時，穩定性有所提高。?

例如，中國專利CN1679954替米沙坦和氨氯地平的聯合用藥，雖然其權利要求為一種含替米沙坦和鈣離子拮抗劑的復方降壓制劑，但是由于其說明書中沒有具體的復方制劑的實施例支持，只有聯合用藥的實施例。實際上，將替米沙坦和氨氯地平制備成復方制劑不是采用?藥學一般的方法就能成功的。?

雖然專利WO2006048208采用了雙層片技術，但是氨氯地平層與替米沙坦層之間還是會有氨氯地平與堿性物質有接觸，雙層片制備的過程中，堿性物質會污染氨氯地平層，仍然可能導致氨氯地平不穩定，同時，雙層片在生產的過程中需要特殊的雙層壓片機，工藝要求高，在壓片過程中收率不高，同時由于在由于雙層片需要的輔料較多，片型較大，患者服用的順應性差。?

本發明的研究人員在研究的過程中，采用替米沙坦和藥學上可接受的輔料制備成核心，所述的替米沙坦在核心的基質中，將含替米沙坦的核心可以包衣隔離層，然后采用包衣的方式將氨氯地平包衣至有或者無隔離層包衣的替米沙坦核心上，所述的氨氯地平在包衣基質中，氨氯地平所在的包衣基質中可以進一步含有一種酸性物質，隔離層中可以進一步含有一種酸性物質。采用本發明制備的藥物制劑組合具有良好的穩定性，同時隨著隔離層和(或)氨氯地平層加入酸性物質，穩定性進一步提高。而且本發明制備的藥物制劑的輔料少，制劑的性狀較小，成本低，同時有利于提高患者的順應性。?

發明內容：

本發明涉及一種含替米沙坦和氨氯地平穩定的藥物制劑組合物，其特征在于至少含有(a)一種含替米沙坦或其藥學上可接受的鹽的核心，該核心中另外至少含有一種堿性物質。(b)一種含氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的包衣層；?

本發明所述的替米沙坦為以下結構?

或其藥學上可接受的鹽，包括但不限于鈉鹽和鉀鹽。?

本發明說書的氨氯地平結構式為：?

通常以其藥學可接受的鹽存在于制劑中。?

其藥學上可接的鹽包括但不限于苯磺酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽。?

本發明所述的氨氯地平包括左氨氯地平或其藥學接受的鹽。?

本法所述的核心，可以為片劑或者為微丸。?