[發明專利]恩替卡韋的純化方法

無效

• 申請號: 201010198419.4
• 申請日: 2010-06-10
• 公開（公告）號: CN102260261A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 王銓;廖文勝;陳蔚江;王朝東
• 申請（專利權）人: 武漢啟瑞藥業有限公司;上海美悅生物科技發展有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 上海三和萬國知識產權代理事務所 31230
• 代理人: 章鳴玉

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及恩替卡韋的純化方法。

背景技術

恩替卡韋正在成為治療慢性乙型肝炎的一線用藥，市場前景十分可觀，也吸引越來越多的機構和企業參與研究。恩替卡韋作為新一代抗乙肝病毒藥，制備和精制工藝都很復雜，技術要求較高。其制劑進口標準中對有關物質要求單一雜質量小于0.1％，總雜質量小于0.3％，僅此這一項要求成為諸多恩替卡韋研究的技術壁壘，文獻報道有樹脂法洗脫純化恩替卡韋，但此法成本較高，操作復雜，后續產生大量洗脫溶劑，造成一定環保壓力，難以推廣。

因此，本發明的目的是提供一種新的恩替卡韋純化方法。

發明內容

本發明提供的恩替卡韋的純化方法，包括以下步驟：(1)采用醇類溶劑對式1所示恩替卡韋粗品進行打漿洗滌

和

(2)將濾餅用水重結晶。

本發明對各種醇類溶劑進行了篩選，可以應用于本發明的恩替卡韋純化方法的溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇。其中較優選的是甲醇。

本發明以各種質量、體積比對恩替卡韋粗品進行打漿洗滌，包括每克恩替卡韋使用5ml、10ml、15ml、20ml、30ml、40ml醇類溶劑，并對醇類溶劑的質量、體積比進行了優化。較佳為選擇20ml。

本發明的純化方法在選自0-5℃、5-10℃、10-20℃、20-30℃、30-40℃和40℃以上的溫度條件下進行，并對溫度條件進行了優化。較佳為選擇30-40℃。

本發明克服了以往樹脂洗脫法的缺點，直接用溶劑進行洗滌打漿，利用雜質與成品在醇里的溶解性差異予以分離，操作簡單使用，效果明顯，所用溶劑量小，母液可反復回收套用，經濟環保。

具體實施方式

下面用實施例對本發明作進一步闡述，但該實施例絕非對本發明有任何限制。本領域技術人員在本說明書的啟示下對本發明實施中所作的任何變動都將落在權利要求書的范圍內。

實施例1

原料為恩替卡韋粗品(HPLC純度98.5％)。

取一個500ml單口瓶，加入200ml甲醇，再加入10g恩替卡韋粗品，在30-40℃攪拌，然后過濾，濾餅用甲醇清洗3次，每次10ml。如此再重復2次洗滌打漿，得到類白色固體8.6g，HPLC純度達99.6％。

再將上一步的固體溶于200ml沸水中，待冷卻析晶，過濾得到白色或類白色晶體，HPLC檢測最大單一雜質量0.05％，總雜質量0.25％。

實施例2

原料為恩替卡韋粗品(HPLC純度98.5％)。

取一個500ml單口瓶，加入200ml乙醇，再加入10g恩替卡韋粗品，在20-30℃攪拌，然后過濾，濾餅用乙醇清洗3次，每次20ml。如此再重復2次洗滌打漿，得到類白色固體8.4g，HPLC純度達99.2％。

再將上一步的固體溶于200ml沸水中，待冷卻析晶，過濾得到白色或類白色晶體，HPLC檢測最大單一雜質量0.05％，總雜質量0.25％。