[發(fā)明專利]表面浸濁聚合物遞送載體和藥物組合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010195627.9
• 申請(qǐng)日: 2010-06-09
• 公開（公告）號(hào): CN101880387A
• 公開（公告）日: 2010-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐汝培
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江南大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G69/40
• 分類號(hào): C08G69/40;A61K47/34;A61K45/00;A61K31/4178;A61K31/439;A61K31/46;A61P1/08
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種表面浸濁聚原酸酯-聚酰胺共聚物的合成方法，及其該遞送載體和包含活性劑的控釋藥物組合物。該藥物組合物可以是用于該活性劑的局部可控遞送或者可注射的劑型。屬于聚合物載體與緩控釋材料技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

近十多年來，生物可降解高分子材料，尤其是合成的可降解材料，因其良好的加工、生物相容及生物可降解性而得到了極大的發(fā)展。隨著現(xiàn)代醫(yī)藥的發(fā)展，對(duì)生物可降解材料也提出了更高的要求，例如：材料本身的降解數(shù)率，降解類型，對(duì)環(huán)境的響應(yīng)性等。不考慮材料本身的化學(xué)降解機(jī)理，可以將降解分為本體降解(浸濁)和表面降解(浸濁)。大部分生物可降解材料都是本體降解型的，本體降解發(fā)生于材料的從內(nèi)到外，所以這種材料和所負(fù)載的藥物釋放之間沒有直接關(guān)系，屬于非控制釋放；表面降解只發(fā)生于材料表面，藥物釋放和降解數(shù)率之間有線性關(guān)系，能實(shí)現(xiàn)藥物的緩控釋放。目前已知的表面聚合物材料是聚酸酐和聚原酸脂。合成這些材料的傳統(tǒng)方法一般是用兩種不同的單體A和B，在反應(yīng)過程中形成酸敏感鍵，這種不穩(wěn)定的化學(xué)鍵會(huì)大大增加聚合物加工工藝、存儲(chǔ)及使用的難度。

聚原酸酯(Polyorthoesters，POE)是一種酸敏感可生物降解的高分子材料，自上世紀(jì)60年代美國(guó)JorgeHeller及其同事首次合成以來，因其優(yōu)異的表面可控浸蝕性能，在藥物緩控釋領(lǐng)域得到了很快的發(fā)展。聚原酸酯已經(jīng)發(fā)展了四代(Biomacromolecules?2004，5，1625-1632；Adv.DrugDeliv.Rev.2002，54，1015-1039)，其合成方法分為多元原酸酯和多元醇類的酯交換縮合法(美國(guó)專利4079038；美國(guó)專利4108646)和多元醇類與一種二(烯酮縮二醇)單體的加成聚合法(中國(guó)專利101052376A；中國(guó)專利1726043A；美國(guó)專利4304767；美國(guó)專利4957998)。

這兩種合成方法均具有較大的局限性：酯交換法需要高溫、高壓、較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間以及分子量不可控等缺點(diǎn)，該種方法已經(jīng)不再發(fā)展；雖然加成聚合法取得了較大的成功，但需要一種二(烯酮縮二醇)單體(DETOSU)(中國(guó)專利1726177A；美國(guó)專利4513143；美國(guó)專利4532335)，這種單體對(duì)光和濕氣非常敏感，制備、存儲(chǔ)及使用需要苛刻的條件。

人工合成的生物可降解聚合物材料應(yīng)用于遞送治療劑的研究始于20世紀(jì)70年代(Polymer?News?1970，1，9-15)，其中利用了聚乳酸。自那時(shí)起，大量的其它聚合物基質(zhì)應(yīng)用于活性劑可控釋放。中國(guó)專利第101052376A、1726043A、101155844A、101495149A和美國(guó)專利4304767、4946931、4957998、5968543披露了利用傳統(tǒng)方法合成聚原酸酯并應(yīng)用于活性劑的表面浸濁可控釋放，取得了較好的藥物緩控釋效果。該輔料的抗腫瘤藥物、抗麻醉拮抗劑等的緩釋制劑在美國(guó)正在進(jìn)行臨床III期的實(shí)驗(yàn)，但其中絕大部分的聚原酸酯是半固體聚合物材料，仍會(huì)影響活性劑以容易、可靠及可控的方式釋放出來。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)，高效的新一代表面浸濁聚原酸酯-聚酰胺共聚物(POEA)的合成方法。

本發(fā)明合成的聚原酸酯-聚酰胺共聚物(POEA)結(jié)構(gòu)如下化學(xué)式I所示：

x表示數(shù)值6、8和10。

本發(fā)明所述合成方法較詳細(xì)的步驟如下：

在氮?dú)夥障拢瑢⒁环N二氨基原酸酯單體及有機(jī)堿溶于有機(jī)溶劑中，然后加入脂肪族二酸活性酯或者脂肪族二酰氯，攪拌反應(yīng)8-24小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加入乙醚中沉淀，過濾，乙醚洗三次后，真空干燥得到純凈的聚原酸酯-聚酰胺共聚物(POEA)。

本發(fā)明所述的合成方法所用的二氨基原酸酯單體是化學(xué)式II所示的4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-甲基-[1，3]二噁烷。

本發(fā)明所述的合成方法所用的有機(jī)溶劑是乙氰、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜。

本發(fā)明所述的合成方法所用的脂肪族二酸活性酯是琥珀酰重胺基辛二酸酯、琥珀酰重胺基癸二酸酯、或者琥珀酰重胺基十二二酸酯，有機(jī)堿是三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或者吡啶，反應(yīng)溫度是25-50℃。

本發(fā)明所述合成方法所用的脂肪族二酰氯是辛二酰氯、癸二酰氯、或者十二二酰氯，有機(jī)堿是三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或者吡啶，反應(yīng)溫度是-70-25℃。

本發(fā)明所述的合成方法所用的脂肪族二酰氯是辛二酰氯、癸二酰氯、或者十二二酰氯，有機(jī)堿是三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或者吡啶。