[發明專利]一種用于原位腫瘤和淋巴轉移腫瘤的主動靶向脂質體載體系統

無效

• 申請號: 201010192398.5
• 申請日: 2010-06-03
• 公開（公告）號: CN102266565A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 陸偉躍;閆志強;王飛;顧炳;孟慶剛;占昌友;謝操
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/34;A61K49/14;A61K9/127;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬藥物制劑領域，涉及一種用于原位腫瘤和淋巴轉移腫瘤的主動靶向脂質體載體系統，具體涉及由含有LyP-1(氨基酸序列為CGNKRTRGC)序列的多肽修飾的主動靶向脂質體載體系統、制備方法及其醫藥用途。

背景技術

隨著人類生存環境的惡化，誘發癌癥的因素越來越多，癌癥的發病率呈明顯的上升趨勢。癌癥已成為威脅人類健康和生命的主要疾病。淋巴轉移是實體瘤轉移的重要途徑，也是腫瘤導致患者死亡的重要原因。淋巴轉移一般發生在腫瘤早期或中期，如不及時控制，可能導致腫瘤細胞經淋巴回流至血流擴散，引發更廣泛的腫瘤轉移。據臨床研究統計，60％惡性腫瘤患者初診時即已發生淋巴轉移。目前臨床上對腫瘤的常規治療方法是切除原發瘤和淋巴清掃之后，進行全身化療或放療。但是，外科手術不能徹底清除腫瘤轉移的淋巴結，從而導致腫瘤復發；化療藥物靜注后，藥物到達腫瘤轉移淋巴結的幾率很小，目前尚無有效的手段加以控制和治療。因此，對淋巴轉移腫瘤進行靶向治療具有重要的臨床現實意義。

鑒于機體組織間隙生理學特點(含眾多有親水性孔道(約100nm)，毛細淋巴管壁孔隙(30-120nm)大于毛細血管壁孔隙(＜10nm))，通過組織間隙注射一定納米尺度(如80nm左右)的載藥系統，可以將其靶向至淋巴系統。目前用于靶向淋巴系統遞藥的納米載體包括：活性炭、硅粒、高分子聚合物、脂質體、納米粒、納米乳和聚合物膠束等。在各種納米載體中，脂質體以其天然結構特性、便于修飾、易于粒徑控制和親水親脂性藥物兼可包載等的優越性，被認為是最適合的淋巴系統靶向載體。但在脂質體具體實施淋巴系統靶向過程中普遍存在如下問題：①脂質體經組織間隙注射后，淋巴吸收不完全，部分滯留于注射部位組織間隙，滯留量約為總給藥劑量的10-40％，反復注射含抗腫瘤藥物脂質體，會導致局部組織損傷甚至壞死；②進入淋巴系統的脂質體因機械截留或巨噬細胞吞噬而在正常淋巴結中蓄積，易造成正常淋巴組織損傷；③脂質體在淋巴結中蓄積是一個被動過程，對正常淋巴結和腫瘤轉移淋巴結沒有選擇性，甚至會因腫瘤轉移所致淋巴結結構破壞而無法截留或吞噬脂質體時，被腫瘤轉移淋巴結攝取脂質體量反而低于正常淋巴結，影響其靶向治療效果。其中，前兩個問題有研究已采用″壓力補償″和″飽和巨噬細胞″策略對其給予了較好的解決并獲得中國發明專利(ZL200510024046.8)。但第三個問題-脂質體對腫瘤轉移淋巴結的靶向遞藥問題仍未得到有效解決。

近期研究發現，腫瘤誘導的淋巴管新生現象是促進腫瘤發生淋巴轉移的重要因素，并發現淋巴管內皮細胞上的兩種蛋白VEGFR-3和VEGFR-2是淋巴管新生過程中所需受體，故有研究者利用VEGFR-3和VEGFR-2的抑制劑來抑制腫瘤組織和淋巴結內的淋巴管新生，從而達到抑制腫瘤淋巴轉移的目的。結果表明，這種治療方法對前期腫瘤治療效果良好，能有效抑制腫瘤轉移，但對已發生淋巴管增生或者發生轉移的腫瘤則基本無效。

LyP-1是一種通過噬菌體展示技術篩選得到的環狀九肽，其不僅對原位腫瘤具有靶向性，而且對淋巴轉移腫瘤也具有靶向能力。LyP-1能靶向的腫瘤包括：黑色素瘤(MDA-MB-435)、乳腺癌(MMTV-PyMT)、前列腺癌(TRAMP)、皮膚癌(K14-HPV16)、骨肉瘤(KRIB)等；LyP-1對淋巴轉移腫瘤的靶向性是基于其與腫瘤細胞和腫瘤內淋巴管內皮細胞的特異親和性識別。現有研究者利用LyP-1修飾白蛋白納米粒和疊氮納米粒，還有研究者制備了能夠表達LyP-1的病毒性載體，所有這些載藥系統都表現出良好的主動靶向至原位腫瘤的效果。目前還未見將LyP-1用于修飾脂質體的報道，也未見將其用于原位腫瘤和淋巴轉移腫瘤的報道。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種用于原位腫瘤和淋巴轉移腫瘤的主動靶向脂質體載體系統。

本發明構建了一種由含LyP-1(氨基酸序列為CGNKRTRGC)序列的多肽與脂質體組成載體系統，其中LyP-1序列多肽由兩個半胱氨酸通過二硫鍵連接成環狀結構。該脂質體載體系統可用于實現向原位腫瘤和淋巴轉移腫瘤的靶向遞藥。

本發明提供的脂質體載體系統可通過皮下組織間隙注射或肌肉注射將脂質體被動引流至淋巴系統內，通過LyP-1的介導作用靶向至腫瘤轉移淋巴結。所述的系統也可直接通過靜脈注射給藥，通過腫瘤EPR效應和LyP-1介導作用將其靶向至原位腫瘤和淋巴轉移腫瘤。所述的脂質體載體系統可用作原位腫瘤和淋巴轉移腫瘤診斷或治療的藥物靶向遞送。